先天性サイトメガロウイルス感染症発症機序の解明と長期観察モデルマウスの開発

先天性巨细胞病毒感染发病机制的阐明及长期观察模型小鼠的研制

• 批准号: 22K07876
• 负责人: 嶋田 和也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07876/
• 关键词: 先天性サイトメガロウイルス感染症; 先天性感染; 胎内感染; ヒトサイトメガロウイルス; 先天感染; CMV

妊婦がサイトメガロウイルスに初感染すると、胎盤を経由して胎児にウイルスが移行し、胎児は神経発育遅延、小頭症、脳内石灰化、難聴など神経学的異常を 呈する重篤な先天性サイトメガロウイルス感染症を発症する。しかしながら、サイトメガロウイルスが神経機能と脳の発達に与える影響は、ほとんど解明されていない。サイトメガロウイルスを神経系細胞に感染させるとORF152を発現し、ORF152がカルシウムの細胞内への流入を促進する タンパク質calcium modulating cyclophilin ligand (CAML)と結合することで、神経系細胞内カルシウム濃度を上昇させることを見出している。また、細胞内カルシウム濃度上昇の生物学的意義を検討するために、レポーターアッセイを行ったところ、ORF152 によってカルシウムシグナルに関連するAP-1とNFATのプロモーターが活性化された。また、CAMLとORF152を導入することで、相乗効果も観察された。 従って、ORF152はCAMLと相互作用することで、カルシウムシグナル伝達を修飾し、神経機能と脳の発達に影響を与えることが示唆された。そこで、in vivoにおけるORF152の病原性を検討するために、ORF152を発現するアデノウイルスを仔マウス脳に接種し、統合失調症の指標の一つである音驚愕プレパルス抑制試験(PPI)を行った。 その結果、ORF152脳内接種仔マウスにおいて、PPIの低下が観察された。この結果は、先天性サイトメガロウイルス感染症の病態の解明につながるものであると考えられる。今後は、マウスを用いてin vivoにおけるORF152の病態への影響をさらに検討する予定である。

当孕妇首次感染巨细胞病毒时，病毒会通过胎盘转移给胎儿，导致胎儿出现严重的先天性畸形，包括神经发育迟缓、小头畸形、脑内钙化和听力丧失等。然而，巨细胞病毒对神经功能和大脑发育的影响尚不清楚。当巨细胞病毒感染神经系统细胞时，ORF152 会表达，ORF152 通过与钙调节亲环蛋白配体 (CAML) 结合，促进钙流入细胞，从而增加神经系统的细胞内钙浓度。做这个。此外，为了检查细胞内钙浓度增加的生物学意义，我们进行了报告基因检测，发现ORF152激活了参与钙信号的AP-1和NFAT的启动子。此外，通过引入CAML和ORF152观察到协同效应。 因此，有人认为ORF152通过与CAML相互作用来调节钙信号传导，影响神经功能和大脑发育。因此，为了检查ORF152的体内致病性，我们将表达ORF152的腺病毒接种到幼鼠的大脑中，并进行声惊吓前脉冲抑制试验（PPI），这是精神分裂症的指标之一。 结果，在脑内接种 ORF152 的小鼠幼崽中观察到 PPI 降低。这一结果被认为有助于阐明先天性巨细胞病毒感染的病理学。未来，我们计划利用小鼠进一步研究ORF152对体内病理学的影响。