副腎白質ジストロフィーはコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻が原因か？

肾上腺脑白质营养不良是由胆固醇代谢紊乱导致的免疫反应崩溃引起的吗？

基本信息

批准号：
22K07817
负责人：
守田雅志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究計画は難病指定されている副腎白質ジストロフィーの発症機構の解明を目的とし、本疾患の分子病態を解明することにより、発症機構に基づいた発症抑制薬の開発を目指している。本疾患はペルオキシソーム膜タンパク質ABCD1の機能欠損を原因とする難治性の炎症性脱髄疾患で、脳における炭素数22以上の極長鎖脂肪酸の異常蓄積が発症の原因と考えられているが、本年度は発症の直接の原因がコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻がその本質である可能性について以下の解析を行った。１）HeLa細胞及びU87細胞のABCD1欠損細胞をモデル細胞として極長鎖脂肪酸代謝、コレステロール代謝及び免疫応答について解析を行った。その結果、ABCD1機能欠損により極長鎖脂肪酸の代謝異常と共にコレステロールエステル量の増加と脂肪滴の増加が確認された。またABCD1機能欠損U87細胞では、TLR3を介した免疫応答が減弱していることが明らかとなった。２）脾臓から精製したナイーブCD4陽性T細胞をTh1分化誘導条件下で培養した結果、Abcd1欠損細胞でIFN-γの産生量が野生型に比べ高く、逆にIL-10産生量は低かった。またIfngおよびIl10遺伝子発現を制御する転写因子Blimp-1をコードするPrdm1遺伝子の発現量がAbcd1欠損Th1細胞で顕著に低下していた。野生型CD4陽性T細胞にLXRアゴニストを処理するとTh1応答の亢進が認められ、一方Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1型応答はLXRアンタゴニスト処理により減弱した。このことから、Abcd1欠損によるTh1型応答の亢進がLXR活性化によるBlimp-1の発現抑制に起因していることが明らかとなった。以上のことからALD発症にはTh1型応答の亢進が関与している可能性が考えられた。

本研究项目旨在阐明肾上腺脑白质营养不良的发病机制，该病已被指定为疑难杂症。通过阐明该疾病的分子发病机制，我们的目标是根据发病机制开发抑制该疾病发病的药物。该病是一种由过氧化物酶体膜蛋白ABCD1功能缺陷引起的难治性炎症性脱髓鞘疾病，其病因被认为是脑内碳原子数为22以上的极长链脂肪酸的异常积累。以下分析认为，该疾病的直接原因可能是胆固醇代谢紊乱导致的免疫反应失败。 1）我们使用HeLa细胞和缺乏ABCD1的U87细胞作为模型细胞，分析了超长链脂肪酸代谢、胆固醇代谢和免疫反应。结果证实，ABCD1功能缺陷会导致极长链脂肪酸代谢异常，以及胆固醇酯和脂滴量增加。研究还表明，ABCD1 功能缺陷的 U87 细胞中 TLR3 介导的免疫反应减弱。 2）当从脾脏纯化的幼稚CD4阳性T细胞在Th1分化诱导条件下培养时，Abcd1缺陷细胞比野生型细胞产生更高量的IFN-γ，但相反，产生的IL-10量较低。此外，在 Abcd1 缺陷的 Th1 细胞中，编码控制 Ifng 和 Il10 基因表达的转录因子 Blimp-1 的 Prdm1 基因的表达水平显着降低。当用 LXR 激动剂处理野生型 CD4 阳性 T 细胞时，观察到 Th1 反应增强，而 Abcd1 缺陷型 CD4 阳性 T 细胞的 Th1 型反应则通过 LXR 拮抗剂处理减弱。这些结果表明，由于 Abcd1 缺陷而导致的 Th1 型反应增强是由于 LXR 激活抑制了 Blimp-1 表达。据此认为Th1型反应的增强可能参与了ALD的发病。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Abcd1欠損CD4陽性T細胞の機能異常とスタチンの効果.

Abcd1 缺陷型 CD4 阳性 T 细胞的功能异常和他汀类药物的影响。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
前田澪那;大石真結;守田雅志;宗孝紀.
通讯作者：
宗孝紀.

Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1型応答の亢進.

Abcd1 缺陷的 CD4 阳性 T 细胞中 Th1 型反应的增强。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
前田澪那;大石真結;守田雅志;宗孝紀
通讯作者：
宗孝紀

OX40 Ligand-Mannose-Binding Lectin Fusion Protein Induces Potent OX40 Cosignaling in CD4<sup>+</sup> T Cells

OX40 配体-甘露糖结合凝集素融合蛋白在 CD4<sup> </sup> T 细胞中诱导有效的 OX40 共信号传导

DOI：
10.1248/bpb.b22-00493
发表时间：
2022
期刊：
Biological and Pharmaceutical Bulletin
影响因子：
2
作者：
Sato A;Azuma M;Nagai H;Imai W;Kawaguchi K;Morita M;Okuyama Y;Ishii N;So T.
通讯作者：
So T.

TNF Receptor-Associated Factor 5 Limits IL-27 Receptor Signaling in CD4 + T Lymphocytes

TNF 受体相关因子 5 限制 CD4 T 淋巴细胞中的 IL-27 受体信号传导

DOI：
10.4049/jimmunol.2001358
发表时间：
2022
期刊：
J Immunol.
影响因子：
0
作者：
Kawahara E;Azuma M;Nagashima H;Omori K;Akiyama S;Fujimori Y;Oishi M;Shibui N;Kawaguchi K;Morita M;Okuyama Y;Ishii N;So T.
通讯作者：
So T.

Abcd1-deficiency supports Th1-lineage commitment.

Abcd1 缺陷支持 Th1 谱系承诺。