副腎白質ジストロフィーはコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻が原因か？

肾上腺脑白质营养不良是由胆固醇代谢紊乱导致的免疫反应崩溃引起的吗？

基本信息

批准号：
22K07817
负责人：
守田雅志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究計画は難病指定されている副腎白質ジストロフィーの発症機構の解明を目的とし、本疾患の分子病態を解明することにより、発症機構に基づいた発症抑制薬の開発を目指している。本疾患はペルオキシソーム膜タンパク質ABCD1の機能欠損を原因とする難治性の炎症性脱髄疾患で、脳における炭素数22以上の極長鎖脂肪酸の異常蓄積が発症の原因と考えられているが、本年度は発症の直接の原因がコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻がその本質である可能性について以下の解析を行った。１）HeLa細胞及びU87細胞のABCD1欠損細胞をモデル細胞として極長鎖脂肪酸代謝、コレステロール代謝及び免疫応答について解析を行った。その結果、ABCD1機能欠損により極長鎖脂肪酸の代謝異常と共にコレステロールエステル量の増加と脂肪滴の増加が確認された。またABCD1機能欠損U87細胞では、TLR3を介した免疫応答が減弱していることが明らかとなった。２）脾臓から精製したナイーブCD4陽性T細胞をTh1分化誘導条件下で培養した結果、Abcd1欠損細胞でIFN-γの産生量が野生型に比べ高く、逆にIL-10産生量は低かった。またIfngおよびIl10遺伝子発現を制御する転写因子Blimp-1をコードするPrdm1遺伝子の発現量がAbcd1欠損Th1細胞で顕著に低下していた。野生型CD4陽性T細胞にLXRアゴニストを処理するとTh1応答の亢進が認められ、一方Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1型応答はLXRアンタゴニスト処理により減弱した。このことから、Abcd1欠損によるTh1型応答の亢進がLXR活性化によるBlimp-1の発現抑制に起因していることが明らかとなった。以上のことからALD発症にはTh1型応答の亢進が関与している可能性が考えられた。

该研究项目旨在阐明肾上腺白细胞营养不良的发作机理，该肾上腺营养不良的发作被指定为一种棘手的疾病，并通过阐明该疾病的分子病理学，旨在根据疾病发作的机制开发抗发药物。该疾病是一种由过氧化物酶体膜蛋白ABCD1中的功能缺陷引起的一种棘手的炎性脱髓鞘疾病，被认为是大脑中22或更多碳原子的极长链脂肪酸异常积累的原因。但是，今年我们进行了以下分析，以确定发作的直接原因是由于胆固醇代谢疾病引起的免疫反应失败。 1）分析使用HELA细胞和U87细胞的ABCD1缺陷细胞作为模型细胞进行超长链脂肪酸代谢，胆固醇代谢和免疫反应。结果，有缺陷的ABCD1功能证实了超长链脂肪酸的代谢异常，以及胆固醇酯量的增加和脂质液滴的增加。还揭示了TLR3介导的免疫反应在缺乏ABCD1功能的U87细胞中衰减。 2）在TH1分化诱导条件下培养从脾脏纯化的幼稚CD4阳性T细胞，并且ABCD1缺陷型细胞中的IFN-γ产生量高于野生型细胞中的IFN-γ，相反，IL-10的生产量较低。此外，编码转录因子Blimp-1的PRDM1基因的表达水平，该基因调节IFNG和IL10基因的表达显着降低了ABCD1缺乏的TH1细胞。用LXR激动剂治疗野生型CD4阳性T细胞的TH1反应增强，而对ABCD1缺陷型CD4阳性T细胞的处理可通过LXR拮抗剂治疗减弱TH1反应。这表明，由ABCD1缺乏引起的Th1型反应增加是由于LXR激活抑制了Blimp-1表达。从以上，可以认为ALD的开始可能与Th1型反应增加有关。

项目成果

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专利数量（0）

Abcd1欠損CD4陽性T細胞の機能異常とスタチンの効果.

Abcd1 缺陷型 CD4 阳性 T 细胞的功能异常和他汀类药物的影响。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
前田澪那;大石真結;守田雅志;宗孝紀.
通讯作者：
宗孝紀.

Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1型応答の亢進.

Abcd1 缺陷的 CD4 阳性 T 细胞中 Th1 型反应的增强。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
前田澪那;大石真結;守田雅志;宗孝紀
通讯作者：
宗孝紀

OX40 Ligand-Mannose-Binding Lectin Fusion Protein Induces Potent OX40 Cosignaling in CD4<sup>+</sup> T Cells

OX40 配体-甘露糖结合凝集素融合蛋白在 CD4<sup> </sup> T 细胞中诱导有效的 OX40 共信号传导

DOI：
10.1248/bpb.b22-00493
发表时间：
2022
期刊：
Biological and Pharmaceutical Bulletin
影响因子：
2
作者：
Sato A;Azuma M;Nagai H;Imai W;Kawaguchi K;Morita M;Okuyama Y;Ishii N;So T.
通讯作者：
So T.

TNF Receptor-Associated Factor 5 Limits IL-27 Receptor Signaling in CD4 + T Lymphocytes

TNF 受体相关因子 5 限制 CD4 T 淋巴细胞中的 IL-27 受体信号传导

DOI：
10.4049/jimmunol.2001358
发表时间：
2022
期刊：
J Immunol.
影响因子：
0
作者：
Kawahara E;Azuma M;Nagashima H;Omori K;Akiyama S;Fujimori Y;Oishi M;Shibui N;Kawaguchi K;Morita M;Okuyama Y;Ishii N;So T.
通讯作者：
So T.

Abcd1-deficiency supports Th1-lineage commitment.

Abcd1 缺陷支持 Th1 谱系承诺。