「放射線抵抗性浸潤細胞」への変換に関わる機序の解明と抑制方法の提案

阐明向“放射抗性浸润细胞”转化的机制并提出抑制方法

基本信息

批准号：
22K07786
负责人：
藤田真由美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Institutes for Quantum Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07786/
关键词：
浸潤放射線放射線抵抗性浸潤細胞転移放射線治療

项目摘要

我々はこれまでの研究にて、ある特定の細胞株では、細胞全体の中に一部「放射線抵抗性浸潤細胞」が存在することを明らかにしてきた。また「放射線抵抗性浸潤細胞」の特徴から、放射線に対する抵抗性や、浸潤・転移を抑制することにも成功している。しかし「放射線抵抗性浸潤細胞」の特徴につながるパスウェイはいくつもあるため、その全てを阻害するためには複数の阻害剤を使用する必要があり、臨床への応用を考えると現実的な抑制方法ではなかった。そこで本課題では発想を転換し、そもそも「放射線抵抗性浸潤細胞」はどのように出現するのか、メカニズムを解明することを計画した。遺伝的なバックグラウンドが同じ細胞株の中で、一部の細胞でのみ「放射線抵抗性浸潤細胞」が出現することから、エピゲノムの変化が関与するであろうことが予想できた。またメタボローム解析を用いた研究にて、「放射線抵抗性浸潤細胞」は全体の細胞集団と比較し、代謝産物の蓄積が顕著に異なることをすでに見出しており、中でもTCAサイクルの中間代謝産物の産生量の差についての意義は不明であった。TCAサイクルの中間代謝産物は、近年エピゲノムを変化させる上流因子として着目されている。そこで本研究では、TCAサイクルの中間代謝産物に焦点をあて、「放射線抵抗性浸潤細胞」への性質転換における意義を調べることとした。具体的には、まず①浸潤能力や放射線抵抗性の獲得を促すTCA中間代謝産物を特定する、次に②特定されたTCA中間代謝産物による性質転換（浸潤能力や放射線抵抗性の獲得）に、エピゲノムの変化が関与していたか明らかにする。さらに、③細胞の性質転換（浸潤能力や放射線抵抗性の獲得）でキーとなるTCA中間代謝産物の蓄積は、実際にこれまで見出してきた「放射線抵抗性浸潤細胞」で確認されるか明らかにする、ことを計画し、2022年度 (初年度) は①を中心に遂行した。

在先前的研究中，我们揭示了在某些细胞系中，整个细胞中有一些“放射耐浸润细胞”。此外，由于“抗射线浸润细胞”的特征，它成功地抑制了对辐射，侵袭和转移的抗性。但是，有许多途径导致“放射耐浸润细胞”的特征，为了抑制所有这些，必须使用多种抑制剂，并且考虑临床应用，这不是现实的抑制方法。因此，在这个主题中，我们计划首先改变思维并阐明“抗射线浸润细胞”的机制。据预测，表观基因组的变化将涉及，因为“放射耐浸润细胞”仅在相同遗传背景的某些细胞中才出现。此外，在使用代谢组学分析的研究中，已经发现，与总体细胞群相比，“放射耐浸润细胞”的代谢产物积累显着不同，并且尚不清楚TCA循环中中间代谢物的产生差异的重要性。 TCA循环的中间代谢产物最近被集中在改变表观基因组的上游因素。因此，这项研究的重点是TCA循环的中间代谢产物，并检查了转化为“放射耐浸润细胞”的重要性。具体而言，首先，1）确定促进侵入性能力和辐射抗性的获得的TCA中介代谢产物，然后2）澄清确定的TCA中间机构代谢物是否参与转化（获得侵入性和辐射抗性）。此外，我们计划阐明TCA中间代谢产物的积累是否在细胞转化中是关键（获得侵入性和耐药性），实际上可以在“耐耐药性侵入性细胞”中确认，直到现在，这已被发现，我们在2022年（一年级（一年级）进行了该项目的重点。