標的分子への共有結合を利用した腫瘍滞留型セラノスティクス用プローブの開発

利用与靶分子的共价键开发保留肿瘤的治疗诊断探针

基本信息

批准号：
22K07732
负责人：
近藤直哉
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07732/
关键词：
セラノスティクス共有結合

项目摘要

低分子化合物やペプチドを母体とした分子プローブは、ラジオセラノスティクスへの利用の期待が高まる一方、一般的に腫瘍への滞留性が低く、治療への応用に高い障壁を有する。本申請課題では、ペプチドを母体としたイメージングプローブについて、物性や全身動態への影響を最小限に腫瘍内滞留性向上が期待できる手法として、腫瘍特異的に発現する標的分子とプローブの共有結合形成を利用したプローブ開発を提案する。本手法は、簡潔な薬剤設計・合成が可能であり、タンパク質表面の求核性を利用するため汎用性が極めて高い。本研究では、合成した共有結合形成プローブについてRI標識体を用いたインビボでの精細な検討によりセラノスティクス用プローブとしての有効性を実証する。本研究で提案する手法の実現により、現状、治療への適用が困難なイメージングプローブのセラノスティクスへの利用やホウ素中性子捕捉療法、その他リガンドと標的タンパクとの相互作用を有する数多の薬剤について性能向上の可能性が拓かれる。本年度は、共有結合を形成するがん細胞膜に特異的に発現するタンパク質の候補として、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、CXCモチーフ型ケモカイン受容体4（CXCR4）等を設定し、それぞれのタンパク質のリガンドに共有結合性を付与するユニットを結合させる手法により、共有結合形成能を有する複数のリガンド合成に着手した。また、そのうちの2種のリガンドについて、標的タンパクとの共有結合形成能を有することを、インビトロ実験により明らかにした。さらに、本研究成果を活用する治療法のひとつと設定しているホウ素中性子捕捉療法に関して、薬剤開発を並行して進め、有効な結果を得た。以上の成果については、関連学会での発表や、学術誌への掲載により世間に公開した。

预计由小分子化合物和肽制成的分子探针预计将用于放射性抑制剂，但通常在肿瘤中保留率很低，并且具有很高的治疗应用障碍。在此应用中，我们提出了使用基于肽的成像探针特异性表达的靶分子之间的共价形成探针的开发，作为一种可以预期改善肿瘤保留而对物理特性和系统动力学影响最小的效果的方法。这种方法允许简单的药物设计和合成，并且非常通用，因为它利用了蛋白质表面的亲核性。在这项研究中，我们使用合成的共价形成探针的RI标记在体内进行了详细研究，证明了疗法探针的有效性。这项研究中提出的方法的实施开辟了改善许多药物的性能的可能性，这些药物目前难以将成像探针应用于治疗剂，硼中子捕获疗法以及其他配体与靶蛋白相互作用。 This year, we have set up prostate-specific membrane antigen (PSMA), CXC motif chemokine receptor 4 (CXCR4), and other proteins as candidates for proteins specifically expressed in cancer cell membranes that form covalent bonds, and have begun synthesis of multiple ligands with covalent bond formation by binding units that confer covalent bond properties to the ligands of每个蛋白质。此外，体外实验表明，其中两个配体具有与靶蛋白共价键的能力。此外，药物发育是与硼中子捕获疗法并行进行的，这是利用本研究结果的治疗方法之一，并获得了有效的结果。以上结果已通过相关学术社会和学术期刊上的出版物的演讲公开向公众公开。