悪性黒色腫の標的α線治療を指向するAt-211標識薬剤開発

At-211 标记的恶性黑色素瘤靶向 α 疗法药物开发

• 批准号: 22K07686
• 负责人: 鈴木 博元
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07686/
• 关键词: アスタチン-211; α線; 悪性黒色腫; ネオペンチル構造; ヨウ素-125; 脱ハロゲン; α-メラノサイト刺激ホルモン; メラノコルチン-1受容体

悪性黒色腫は皮膚がんの中で最も予後不良であり、遠隔転移を生じた場合には極めて予後不良である。免疫チェックポイント阻害剤の承認・販売に伴い治療成績が改善されているものの治療効果が不十分な患者も多く、新たな治療法の開発が望まれている。近年、他の治療法がない遠隔転移を有する末期のがん患者に対する治療法として標的α線治療の有効性が報告されている。従って、標的α線治療は悪性黒色腫に対しても有効な新たな治療法になり得ると考えた。そこで本研究では、悪性黒色腫に対する標的α線治療薬剤を開発を目指す。標的α線治療に応用可能なα線放出核種は限られるが、その一つであるアスタチン-211(211At)は従来、化合物と生体内安定に結合することが困難であり、薬剤開発への応用が制限されていた。これに対し、申請者は最近211Atを薬剤に安定に結合できる標識法を開発した。α-メラノサイト刺激ホルモン(α-MSH)は悪性黒色腫に過剰発現するメラノコルチン-1受容体に高い親和性を示すことから、その生体内安定性を改善した種々の誘導体が開発されている。本研究では、申請者が開発した211At標識法を用い、α-MSH誘導体を母体とする悪性黒色腫に対する標的α線治療薬剤を開発する。211At標識部位と母体ペプチドの間に種々のリンカーを導入した211At標識α-MSH誘導体を作製し、悪性黒色腫移植マウスに投与することで、有用な候補薬剤を探索する。最終的に治療効果を検証することで、悪性黒色腫に対する標的α線治療としての有効性を評価する。

恶性黑色素瘤是皮肤癌的最糟糕的预后，如果发生遥远的转移，则预后较差。由于批准和销售免疫检查点抑制剂，许多患者改善了治疗结果，但其治疗作用不足，并且有开发新治疗的愿望。最近，据报道，靶向α-辐射疗法的有效性是一种治疗方法，用于远处转移的晚期癌症患者，没有其他治疗。因此，我们认为，靶向α-辐射疗法也可能是恶性黑色素瘤的有效新疗法。因此，本研究旨在开发针对恶性黑色素瘤的靶向α-辐射治疗药物。尽管只有有限数量的α射线释放核素可以应用于靶向α射线治疗中，但其中一种是astatin-211（211AT），传统上很难与体内化合物结合，并且其在药物发育中的应用受到限制。作为响应，申请人最近开发了一种标记方法，该方法允许稳定地结合211AT与该药物结合。因为α-核细胞刺激激素（α-MSH）表现出对黑色素皮质素-1受体的高亲和力，在恶性黑色素瘤中过表达，因此已经开发出各种衍生物，以改善其体内稳定性。在这项研究中，我们将使用申请人开发的211AT标记方法来开发一种针对恶性黑色素瘤的靶向α辐射治疗剂，该疗法是由α-MSH衍生物制成的。在211AT标记的α-MSH衍生物中搜索了有用的候选药物，其中在211AT标记的位点之间引入了各种接头，并制备了母体肽并给予对恶性黑色素瘤转移小鼠的施用。最后，通过验证疗法的有效性，我们将评估靶向α-辐射疗法对恶性黑色素瘤的疗效。

项目成果

211At標識ペプチド薬剤開発への neopentyl 基の応用 - 211At標識悪性黒色腫標的ペプチド薬剤の開発-

新戊基在211At标记肽药物开发中的应用 - 211At标记恶性黑色素瘤靶向肽药物的开发 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 鈴木博元;山下紗葵;内山めぐみ;貝塚祐太;甘中健登;大島康宏;佐々木一郎;渡辺茂樹;石岡典子;上原知也
• 通讯作者: 上原知也

PPF2022にて優秀発表賞を受賞

荣获PPF2022优秀演讲奖

211At標識α-MSHペプチド誘導体の開発に向けた基礎的検討

211At标记的α-MSH肽衍生物开发的基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下紗葵;鈴木博元;貝塚祐太;甘中健登;大島康宏;佐々木一郎;渡辺茂樹;石岡典子;上原知也
• 通讯作者: 上原知也

Alpha-melanocyte stimulating hormone peptide analogs radiolabeled with At-211 via a neopentyl glycol scaffold

通过新戊二醇支架用 At-211 放射性标记的 α-黑素细胞刺激素肽类似物

• 发表时间: 2023
• 作者: Hiroyuki Suzuki;Saki Yamashita;Yuta Kaizuka;Kento Kannaka;Yasuhiro Ohshima;Ichiro Sasaki;Shigeki Watanabe;Kazuhiro Ooe;Tadashi Watabe;Noriko S. Ishioka;Tomoya Uehara
• 通讯作者: Tomoya Uehara

211At標識α-MSHペプチド誘導体開発に向けた基礎的検討

211At标记的α-MSH肽衍生物开发的基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下紗葵;鈴木博元;貝塚祐太;上原知也
• 通讯作者: 上原知也