悪性黒色腫の標的α線治療を指向するAt-211標識薬剤開発

At-211 标记的恶性黑色素瘤靶向 α 疗法药物开发

• 批准号: 22K07686
• 负责人: 鈴木 博元
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07686/
• 关键词: アスタチン-211; α線; 悪性黒色腫; ネオペンチル構造; ヨウ素-125; 脱ハロゲン; α-メラノサイト刺激ホルモン; メラノコルチン-1受容体

悪性黒色腫は皮膚がんの中で最も予後不良であり、遠隔転移を生じた場合には極めて予後不良である。免疫チェックポイント阻害剤の承認・販売に伴い治療成績が改善されているものの治療効果が不十分な患者も多く、新たな治療法の開発が望まれている。近年、他の治療法がない遠隔転移を有する末期のがん患者に対する治療法として標的α線治療の有効性が報告されている。従って、標的α線治療は悪性黒色腫に対しても有効な新たな治療法になり得ると考えた。そこで本研究では、悪性黒色腫に対する標的α線治療薬剤を開発を目指す。標的α線治療に応用可能なα線放出核種は限られるが、その一つであるアスタチン-211(211At)は従来、化合物と生体内安定に結合することが困難であり、薬剤開発への応用が制限されていた。これに対し、申請者は最近211Atを薬剤に安定に結合できる標識法を開発した。α-メラノサイト刺激ホルモン(α-MSH)は悪性黒色腫に過剰発現するメラノコルチン-1受容体に高い親和性を示すことから、その生体内安定性を改善した種々の誘導体が開発されている。本研究では、申請者が開発した211At標識法を用い、α-MSH誘導体を母体とする悪性黒色腫に対する標的α線治療薬剤を開発する。211At標識部位と母体ペプチドの間に種々のリンカーを導入した211At標識α-MSH誘導体を作製し、悪性黒色腫移植マウスに投与することで、有用な候補薬剤を探索する。最終的に治療効果を検証することで、悪性黒色腫に対する標的α線治療としての有効性を評価する。

恶性黑色素瘤是皮肤癌中预后最差的，当发生远处转移时，预后极差。尽管随着免疫检查点抑制剂的批准和销售，治疗效果有所改善，但仍有许多患者治疗效果不足，需要开发新的治疗方法。近年来，据报道，靶向α射线治疗对于没有其他治疗选择的末期癌症患者有远处转移的治疗效果有效。因此，我们认为靶向α射线治疗可能成为恶性黑色素瘤的一种新的有效治疗方法。因此，在本研究中，我们的目标是开发一种针对恶性黑色素瘤的靶向α射线治疗药物。可应用于靶向α射线治疗的α射线发射核素数量有限，但其中一种砹211（211At）传统上难以与体内化合物稳定结合，因此很难将其应用于药物开发受到限制。对此，申请人最近开发了一种可以将211At稳定地与药物结合的标记方法。 α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）对在恶性黑色素瘤中过度表达的黑皮质素-1受体表现出高亲和力，并且已经开发出各种具有改善的体内稳定性的衍生物。本研究中，我们将利用申请人研发的211At标记方法，开发基于α-MSH衍生物的恶性黑色素瘤靶向α射线治疗药物。我们将通过创建 211At 标记的 α-MSH 衍生物（在 211At 标记位点和母体肽之间引入各种连接体）来寻找有用的候选药物，并将其给予患有恶性黑色素瘤移植的小鼠。最后，通过验证治疗效果，我们将评估靶向α射线治疗恶性黑色素瘤的有效性。

项目成果

211At標識ペプチド薬剤開発への neopentyl 基の応用 - 211At標識悪性黒色腫標的ペプチド薬剤の開発-

新戊基在211At标记肽药物开发中的应用 - 211At标记恶性黑色素瘤靶向肽药物的开发 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 鈴木博元;山下紗葵;内山めぐみ;貝塚祐太;甘中健登;大島康宏;佐々木一郎;渡辺茂樹;石岡典子;上原知也
• 通讯作者: 上原知也

PPF2022にて優秀発表賞を受賞

荣获PPF2022优秀演讲奖

211At標識α-MSHペプチド誘導体の開発に向けた基礎的検討

211At标记的α-MSH肽衍生物开发的基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下紗葵;鈴木博元;貝塚祐太;甘中健登;大島康宏;佐々木一郎;渡辺茂樹;石岡典子;上原知也
• 通讯作者: 上原知也

211At標識α-MSHペプチド誘導体開発に向けた基礎的検討

211At标记的α-MSH肽衍生物开发的基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下紗葵;鈴木博元;貝塚祐太;上原知也
• 通讯作者: 上原知也

Alpha-melanocyte stimulating hormone peptide analogs radiolabeled with At-211 via a neopentyl glycol scaffold

通过新戊二醇支架用 At-211 放射性标记的 α-黑素细胞刺激素肽类似物

• 发表时间: 2023
• 作者: Hiroyuki Suzuki;Saki Yamashita;Yuta Kaizuka;Kento Kannaka;Yasuhiro Ohshima;Ichiro Sasaki;Shigeki Watanabe;Kazuhiro Ooe;Tadashi Watabe;Noriko S. Ishioka;Tomoya Uehara
• 通讯作者: Tomoya Uehara