炎症性疾患によるうつ病発症機序の解明：脳内ドパミンシグナルに着目して

阐明炎症性疾病引起抑郁的机制：关注大脑中的多巴胺信号

基本信息

批准号：
22K07569
负责人：
黒岩真帆美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07569/
关键词：
うつ病炎症性腸疾患ドパミン炎症性シグナル

项目摘要

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患では、患者の約３割がうつ病を合併することや、うつ病患者は通常の2倍以上、炎症性疾患を発症しやすいという報告があることから、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）投与により炎症性腸疾患モデルマウスを作成し、うつ様状態の解析を行った。トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ (TDO) は、炎症性シグナルにより活性化されトリプトファンからキヌレニンへの合成を亢進する。トリプトファンはうつ病に関連深いセロトニンの原材料でもあることから、TDOの活性化によってセロトニン合成が抑制される可能性があり、うつ病の発症への関与が示唆される。DSS投与期間中にTDO阻害薬を併用投与したところ、DSS投与最終日から3週間後おけるうつ様行動の出現を抑制し、炎症性腸疾患に併発するうつ病の発症メカニズムにトリプトファンからセロトニンを合成する経路に変化が生じていることが示唆されたことから、TDO欠損マウスを用いて、TDOの関与についての検討を行った。TDO欠損マウスへの8日間のDSS飲水投与により、血便および大腸の短縮が認められ、TDO阻害薬を併用投与した群では、その効果が抑制されるような結果が得られつつある。このことから、TDO阻害薬による抗うつ作用の発現には、TDO以外のメカニズムがあることが示唆された。また、ファイバーフォトメトリー解析について、側坐核や海馬歯状回等の脳部位でドパミンを測定するための最適な条件と、用いるバイオセンサーの検討を行った。

在炎性肠疾病（如溃疡性结肠炎和克罗恩病）中，大约30％的患者患有抑郁症，据报道，抑郁症患者的可能性多两倍以上，因此抑郁症模型的炎症性肠道疾病是通过硫酸葡萄糖（DSS）的给药而制备的。色氨酸2,3-二氧酶（TDO）被炎症信号激活，以增强色氨酸与kynurenine的合成。色氨酸也是一种与抑郁密切相关的5-羟色胺成分，因此TDO的激活可能抑制5-羟色胺合成，表明它参与了抑郁症的发展。当在DSS给药期间组合使用TDO抑制剂时，建议在DSS给药的最后一天三周的抑郁症状行为的发展，并且在抑郁症机制中，抑郁症机制合成5-羟色胺的途径发生在炎症性肠病中。因此，我们使用TDO缺陷小鼠研究了TDO的参与。 DSS水中的饮用水为TDO缺陷小鼠持续了8天，缩短了血腥的粪便和大肠，并且在结合使用TDO抑制剂的组中开始获得结果。这表明，除TDO以外，还有一种机制来开发TDO抑制剂的抗抑郁作用。此外，在纤维光度法分析方面，我们研究了测量大脑部位（例如伏隔核和海马齿状回和海马齿状回）的最佳条件，以及使用的生物传感器。