Pharmacological and pharmacokinetic studies for the clinical application of anti-Abeta oligomeric ultra-fragmented antibodies

抗Abeta寡聚超片段化抗体临床应用的药理和药代动力学研究

• 批准号: 22K07518
• 负责人: 藪内 健一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Oita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07518/
• 关键词: 抗Aβオリゴマー特異的抗体; アルツハイマー型認知症; 最小フラグメント化抗体; 血液脳関門; 行動薬理; Aβオリゴマー抗体; 細胞内Aβオリゴマー; 経鼻投与製剤; 高分子マイクロダイアリシス

申請者らは、独自に開発したアミロイドβ(Aβ）オリゴマー特異的抗体を起点として、より安価で血液脳関門を通過し、有効性を備え持ったダウンサイズ化に取り組んできた。こうして得られた Aβオリゴマーに対する最小フラグメント化抗体は、アルツハイマー型認知症(AD)モデルマウスを用いた検討において、末梢からの投与でも容易に血液脳関門を通過し、行動実験でも認知機能低下を有為に改善するのみならず、これまでの抗体製剤と異なり神経細胞内に移行して効果を発揮する可能性が、申請者らのグループによるこれまでの検討で示唆されていた。本課題では、この最小フラグメント抗体の細胞内への取り込み機序の解明から開始し、この抗体の細胞内での挙動を明らかにすることで、より有効で安全かつ安価なADの根元療法の開発を目指している。2022年度は、主にSH-SY5Y細胞を用いた培養実験で、この最小フラグメント抗体が取り込まれる機序を検討した。その結果、この抗体は、ATP非依存的に細胞に取り込まれることがわかった。次に、最小フラグメント抗体の付加により細胞内の挙動を明らかにすることを企図していた急性スライス実験については、① 実験棟の工事に伴う実験スペース確保に制限があったこと　② 使用していたビブラトームが不調となり、一時的に実験遂行が不可能となったこと　などの原因から結果を出せず遅れている。現在急ぎ実験系のセットアップから実験再開に向けて取り組んでいる。

申请人一直在努力通过以较便宜的价格越过血脑屏障，从淀粉样蛋白β（Aβ）低聚物特异性抗体开始，以降低自身的有效性。申请人组的先前研究表明，即使是从外围侧进行给药的，针对Aβ低聚物的最小碎片抗体即使可以轻松地跨越血脑屏障，不仅可以改善行为实验的认知能力下降，而且可以迁移到神经元中并发挥神经元的有效性，与先前的抗体制备相同。该受试者首先阐明了这种微小片段抗体摄入细胞的机理，并阐明了这种抗体在细胞内的行为，我们旨在开发一种更有效，安全，廉价的AD根治疗。在2022年，我们研究了这种最小片段抗体在培养实验中主要使用SH-SY5Y细胞进行的机制。结果表明，该抗体以非ATP独立的方式被细胞吸收。接下来，关于旨在通过添加最小片段抗体来阐明细胞行为的急性切片实验，结果延迟了，例如：1）由于实验建筑的构建而限制了实验空间的可用性； 2）所用的纤维状结构病了，暂时不可能进行实验。目前，我们正在迅速努力，从实验设置开始。