腸管炎症に伴う腸内環境変化による１型糖尿病発症の解明と予防的免疫代謝療法の研究

阐明与肠道炎症相关的肠道环境变化导致 1 型糖尿病的发病以及预防性免疫代谢治疗的研究

基本信息

批准号：
22K07471
负责人：
安田尚史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07471/
关键词：
1型糖尿病腸管炎症 DSS NOD 発症抵抗性膵島炎インテグリン免疫代謝

项目摘要

本研究では、1型糖尿病(T1D)発症予防を目的として、腸管炎症による腸内環境変化の誘導を契機としたT1D発症メカニズムの解明と、この腸炎誘導T1D発症モデルにおいて樹状細胞(DC)等の免疫細胞の代謝制御を通じた「免疫代謝療法」による予防的治療への展開を目指したものである。1) T1D発症抵抗性マウスでの腸炎モデルによるT1D発症検討NOD遺伝子を有するもT1D発症抵抗性マウス(雄性NODマウス、NOD-lprマウス、Ins1欠損NODマウス)に対して、腸管感染を模倣するDSS投与による腸炎モデルの実験系を用いて腸管バリア破綻や腸管透過性亢進などを惹起することでT1D発症を誘導できるかどうかを検討した。すなわち、３%DSSを各８週齢のT1D発症抵抗性マウスに継続的に７日間飲水投与する投与群と非投与群で検討し、いずれも程度の差はあるものの投与群で非投与群と比較して強い膵島炎を誘導できたがT1D発症にまでは至らなかった。そこで、３種類のT1D発症抵抗性マウスのT1D発症率の検討、膵島炎の程度の組織学的検討、腸管の組織的検討、脾細胞や膵リンパ節の免疫細胞でのフローサイトメトリーによる表面分子や細胞内分子による細胞分画の検討(活性化マーカーCD44, CD69やメモリーマーカーCD44hiCD62Lhiなどや制御性マーカーのFoxp3発現など)の検討、腸管特異的インテグリンであるインテグリンβ7発現の検討を行い比較した。2) NOD-lprマウスへの追加での薬剤投与による発症誘導の試みNOD-lprマウスは全く膵島炎や糖尿病発症を呈さないマウスであるが、DSS投与腸炎モデルにより著明な膵島炎の誘導が明らかになった。そこでさらにサイクロフォスファミド(CY)投与によるCY誘導T1Dモデルにおいて糖尿病発症まで誘導が可能かどうかを現在検討中である。

在这项研究中，为了防止1型糖尿病（T1D）的发作，由于肠道炎引起的肠道环境变化引起的T1D发作机制以及树突状细胞（DC）引起的T1D发作机制（DC）在T1D诱导的T1D的目的是通过免疫细胞的代谢控制发展“免疫代谢治疗”。 1）模仿T1D开发的点头基因（男性点头小鼠，nod-lpr小鼠，ins1赤字小鼠）的DSS，并用T1D抗性小鼠中的肠炎模型发作。通过使用肠炎模型的实验系统，肠道屏障破产和肠道通透性。也就是说，在管理组中考虑了3％的DSS，而非管理组则在T1D耐药小鼠中连续施用八周，并且所有这些都不是对组的，尽管它们都是不同的能够引导强烈的胰岛炎，但没有导致T1D发作。因此，T1D抗性小鼠T1D在T1D发作上，胰岛和岛屿炎症的组织研究，有组织的肠道肠道检查，脾脏细胞引起的表面分子和胰腺淋巴结的考虑。分子（例如活化标记CD44，CD69，记忆标记CD44HICD62LHI和对照标记FOXP3表达等），并比较并比较并比较了整合β7表达，这是肠道整合素特异性整合素。 2）试图诱导药物给药的发作，从而向没有显示胰岛炎或糖尿病的点点lpr小鼠，但由于DSS-Adminemented Enteris炎，胰腺炎的胰腺炎症状明显。因此，我们目前正在考虑CYCLAPHOS FAMIDE（CY）给药的CY诱导T1D模型是否会导致糖尿病的发作。