骨格筋脂肪蓄積とダイナペニアにおけるアンドロゲンの作用機序解明

阐明雄激素在骨骼肌脂肪积累和缺乏性减少中的作用机制

基本信息

批准号：
22K07419
负责人：
吉田守美子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター(臨床研究部(成育)、臨床研究部(循環器))
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

骨格筋量は正常だが骨格筋力が減少している「ダイナペニア」は、サルコペニア同様に生命・疾患予後を悪化させる。ダイナペニアはサルコペニアと異なった発症機序が想定されており、骨格筋への異所性脂肪蓄積が主要因と考えられているが、そのメカニズムは不明である。本研究では、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損マウスによるダイナペニア表現型モデルおよび骨格筋芽細胞を用い、骨格筋アンドロゲン低下による異所性脂肪蓄積とダイナペニア発症の病態メカニズムを明らかにすることを目的とした。遺伝子改変マウスを用いて、アンドロゲンーアンドロゲン受容体の骨格筋への直接作用について検討した。骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雄マウスに高脂肪食を与えると、肥満や内臓脂肪蓄積を来たすことなく、骨格筋の脂肪蓄積とインスリン抵抗性を引き起こした。さらに下腿の骨格筋量の減少や組織学的な筋萎縮を認めないものの、前肢握力が低下し、ダイナペニアの病態を呈していることを明らかにした。また、骨格筋特異的アンドロゲン受容体欠損雌マウスではこれらの表現型は呈さず、雄と雌ではアンドロゲン受容体の骨格筋作用に違いがあることが明らかとなった。さらにこのマウスを18か月齢の超高齢まで飼育しても筋萎縮を呈することはなく、従来報告されている主な筋萎縮関連因子（ユビキチンプロテアゾーム系のAtrogin-1、MuRf1, オートファジー系）も増加せず、筋萎縮とダイナペニアは異なるメカニズムであることを支持する結果を得た。

Dynapenia具有正常的骨骼肌质量，但骨骼肌力量降低，就像肌肉减少症一样，生命和疾病预后恶化。预计Dynapenia的发作机制与肌肉减少症具有不同的发作机制，尽管骨骼肌中异位脂肪的积累被认为是主要因素，但其机制尚不清楚。这项研究使用了骨骼肌特异性雄激素受体缺陷的小鼠和骨骼肌细胞细胞中的动力尼氏症表型模型，以阐明因减少骨骼肌雄激素而导致的异位积累和dynapenia发育的病理机制。使用转基因小鼠研究了雄激素 - 雄激素受体对骨骼肌的直接作用。用骨骼肌特异性雄激素受体骨骼肌喂给雄性小鼠的高脂饮食会导致脂肪的积累和胰岛素抵抗，而无需肥胖或内脏脂肪积累。此外，尽管下腿或组织学肌肉萎缩的骨骼肌质量没有减少，但据显示，前肢握持强度降低，导致Dynapenia的病理状况。此外，缺乏骨骼肌特异性雄激素受体的雌性小鼠没有表现出这些表型，并且发现雄性和女性之间雄激素受体的骨骼肌作用存在差异。此外，即使将这种小鼠保持到非常年龄的18个月大小，它也没有表现出肌肉萎缩，并且报告的主要因素（泛素蛋白酶体Atrogin-1，MURF1，自噬系统）也没有增加，从而支持肌肉萎缩和代码症的不同机制。