RNA結合蛋白質Arid5aによる間葉形質及び免疫回避作動の連動性・多様性の研究

RNA结合蛋白Arid5a间充质特性的连锁性和多样性及免疫逃避研究

• 批准号: 22K07203
• 负责人: 橋本 茂
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07203/
• 关键词: RNA結合タンパク質; Arid5a; 間葉形質; 免疫回避; 転移

これまでに、RNA結合蛋白質Arid5aが間葉形質を示す膵癌・大腸癌サブタイプにおいてその発現が有意に亢進すること、微小環境の代謝リプログラムに関わる遺伝子やケモカイン遺伝子mRNAの安定化を介した発現促進により癌の免疫回避に関与することを明らかにした。本研究は、癌の原発部位及び転移過程におけるArid5aによる転写後mRNA安定化制御を介した間葉形質獲得と免疫抑制環境形成との連動性と多様性に着目し、それらの作用機序を解明することを目的とする。さらに、創傷治癒過程での可塑性誘導・終結における機能的役割との比較により、如何なる免疫制御の破綻が転移性癌の起源・多様化及び免疫抑制環境形成に繋がるのかに関しても検討を行う。サイトカインIL-6及びTGF-beta刺激によりArid5aの発現亢進と共にEMT様の変化が誘導され、浸潤活性が促進することを膵管癌モデルマウス由来細胞KPCで確認している。KPC細胞を用い、IL-6の下流でArid5a遺伝子発現並びに免疫回避に関わる候補転写因子の検討を行った結果、STAT3が有意に関与していることを見出した。STAT3は、膵癌の発生並びに間葉形質獲得、間質の増生・線維化亢進、及び、TAMやMDSCの活性化を介したPD-L1、IL-10、TGF-betaなどの発現誘導による免疫抑制的な微小環境形成に関与することなどが報告されている。従って、膵癌の原発部位において、IL-6/STAT3シグナルを介したArid5aの発現亢進が、膵癌の間葉形質獲得と免疫回避に関与することが示された。また、尾静注転移モデルによる検討において、Arid5aが転移プロセスに関わり、さらに転移過程における免疫回避に関与することを示唆する知見を得た。転移プロセスにおいても同様のシグナルが関与しているか検討を行なっている。

到目前为止，我们已经证明RNA结合蛋白Arid5a的表达在具有间充质特征的胰腺癌和结直肠癌亚型中显着增加，并且其表达是通过参与微环境代谢重编程的基因的mRNA的稳定来介导的和趋化因子基因已被证明该机制通过促进免疫系统参与癌症免疫逃避。本研究重点关注通过 Arid5a 在癌症原发部位和转移过程中调节转录后 mRNA 稳定性来获得间充质性状和形成免疫抑制环境之间的联系和多样性，并阐明其作用机制目的是。此外，通过比较伤口愈合过程中可塑性的诱导和终止的功能作用，我们将研究哪种免疫控制崩溃导致转移性癌症的起源和多样化以及免疫抑制环境的形成。我们已经证实，细胞因子 IL-6 和 TGF-β 刺激会增加 Arid5a 的表达，诱导 EMT 样变化，并促进胰腺导管癌小鼠模型细胞 KPC 的侵袭活性。使用KPC细胞，我们研究了参与Arid5a基因表达和IL-6下游免疫逃避的候选转录因子，发现STAT3显着参与。 STAT3通过激活TAM和MDSC来诱导PD-L1、IL-10、TGF-β等的表达，从而在胰腺癌的发生、间质性状的获得、间质的增生和纤维化以及免疫抑制中发挥作用。据报道，微生物参与微环境的形成。因此，结果表明，IL-6/STAT3信号介导的Arid5a表达增加参与胰腺癌原发部位的间充质性状获得和免疫逃避。此外，在一项使用尾静脉注射转移模型的研究中，我们获得的结果表明Arid5a参与了转移过程，并进一步参与了转移过程中的免疫逃避。我们目前正在研究转移过程中是否涉及类似的信号。

项目成果

Roles of RNA-binding proteins in immune diseases and cancer

• DOI: 10.1016/j.semcancer.2022.03.017
• 发表时间: 2022-10-14
• 期刊: SEMINARS IN CANCER BIOLOGY
• 影响因子: 14.5
• 作者: Hashimoto, Shigeru;Kishimoto, Tadamitsu
• 通讯作者: Kishimoto, Tadamitsu

Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients.

Zoobiquity 实验表明局部 MMP9-纤溶酶原轴在狗和患者炎症性肠病中的重要性。

• DOI: 10.1093/intimm/dxad006
• 发表时间: 2023
• 期刊: International immunology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Takeshi Yamasaki;Noriyuki Nagata;Toru Atsumi;Rie Hasebe;Yuki Tanaka;Izuru Ohki;Shimpei Kubota;Yuta Shinohara;Yong Bin Teoh;Nozomu Yokoyama;Noboru Sasaki;Kensuke Nakamura;Hiroshi Ohta;Takehiko Katsurada;Yoshihiro Matsuno;Shintaro Hojyo;Shig
• 通讯作者: Shig

Arf6, the evolutionarily oldest G protein, is at the core of driving malignancy and immune evasion of pancreatic cancer cells

Arf6 是进化上最古老的 G 蛋白，是驱动胰腺癌细胞恶性和免疫逃避的核心

• 发表时间: 2022
• 作者: Soichiro Hata;Ari Hashimoto;Haruka Handa;Akio Tsutaho;Takao Yoshida;Yasuhito Onodera;Satoshi Hirano;Masahiro Sonoshita;Shigeru Hashimoto;and Hisataka Sabe
• 通讯作者: and Hisataka Sabe