大腸癌におけるエピゲノムを標的とした新規治療法開発と免疫回避機構阻害への応用

开发针对结直肠癌表观基因组的新治疗方法及其在抑制免疫逃避机制中的应用

• 批准号: 22K07170
• 负责人: 波多 豪
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07170/
• 关键词: BRD9; 大腸癌; エピゲノム

大腸癌薬物療法においてエピゲノム治療の研究が進められる中、エピゲノムリーダーであるブロモドメイン蛋白質に対する阻害薬が次世代抗癌剤として注目されている。2018年に、クロマチン再構築因子であるSWI/SNF複合体のBAF、PBAFに次ぐ3つ目のサブタイプとしてnon-canonical BAFが新たに報告され、その構成因子であるブロモドメイン蛋白質のBRD9は、新規治療標的となる可能性のある分子として期待されている。ncBAFはクロマチンの三次元構造を調節するCTCFと結合することが報告されており、クロマチン構造を変化させ、遺伝子発現制御を行なっている。近年、BRD9は腫瘍免疫との関連性も報告されているが、大腸癌との関連性を明らかにした報告はまだない。大腸癌におけるBRD9の発現意義を明らかにし、BRD9阻害が大腸癌に対する治療標的となる可能性があると考え、研究を計画した。当院切除検体を用いた免疫染色、染色強度と各症例の臨床病理学的因子の比較検討、統計解析を進め、BRD9が大腸癌の予後マーカーとなる可能性について示した。また、細胞実験としては、ノックダウン株を作成し、それぞれの細胞株における大腸癌腫瘍悪性度との関連性について検討した。下流分子の同定については、網羅的解析の結果、候補遺伝子をいくつか選定した。候補分子とBRD9とCTCFの関連性については、既存のデータベースと照らし合わせながら、今後の具体的な実験計画について検討を進めている。その結果によって、BRD9が大腸癌で担う機能解析について、今後引き続き詳細の検討を進めていくこととなる。

由于在结直肠癌药物治疗中促进了表观基因疗法的研究，表观基因组领头蛋白的抑制剂抑制剂引起了人们的注意，因为下一种抗癌药物。在2018年，非典型的BAF新报道是仅次于染色质重建因子BAF和PBAF（BAF和PBAF）的第三个亚型，预计它是一种可能是新的健康靶标的分子。据报道，NCBAF与调节染色质的三维结构，改变染色质结构和控制基因表达的CTCF结合。近年来，据报道，BRD9与肿瘤免疫有关，但尚未揭示其与大肠癌的相关性。他阐明了BRD9在结直肠癌中的重要性，并计划研究BRD9抑制作用可能是结直肠癌的治疗靶标。他具有可比性并检查了免疫测量测量标本，每种病例的临床病理因素以及对每种情况的统计分析，并表明BRD9可能是结直肠癌的预后标志物。在细胞实验的情况下，创建了敲门量，并检查了每个细胞库存中结直肠癌肿瘤恶性肿瘤的相关性。关于鉴定下游分子，作为综合分析的结果选择了一些候选基因。关于候选分子，BRD9和CTCF的相关性，我们将来正在考虑与现有数据库相比的特定实验计划。结果，将来将继续检查结直肠癌中BRD9功能分析的细节。

项目成果

大腸癌におけるブロモドメイン含有蛋白質BRD9の発現意義の解明

含溴结构域蛋白 BRD9 在结直肠癌中表达意义的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: 知念良直;波多豪,関戸悠紀,荻野崇之,三吉範克,高橋秀和,植村守,山本浩文,江口英利,土岐祐一郎
• 通讯作者: 波多豪,関戸悠紀,荻野崇之,三吉範克,高橋秀和,植村守,山本浩文,江口英利,土岐祐一郎