乳癌微小環境におけるアンドロゲン受容体シグナルによる免疫応答制御機構の解明

阐明乳腺癌微环境中雄激素受体信号的免疫反应控制机制

• 批准号: 22K07156
• 负责人: 花村 徹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07156/
• 关键词: 乳癌; ZAG; Androgen Receptor; 腫瘍免疫; アンドロゲンシグナル

乳癌におけるアンドロゲン受容体(AR)シグナルによる腫瘍免疫制御機構の詳細を明らかにするべく①In-silico解析によるAR下流の候補因子の抽出、②候補因子と乳癌組織内免疫細胞組成との関連性の検証、③In-vitro解析による候補因子の免疫学的機能の検証を行った。①以前同定した乳癌における複数のAR依存性分泌蛋白のうちAZGP1にコードされるAlpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding (ZAG)に着目して解析を進めた。大規模乳癌コホート由来遺伝子発現データを用いた遺伝子セット濃縮解析（GSEA）とCIBERSORTアルゴリズムを用いた推定腫瘍内免疫細胞組成解析の結果、AZGP1発現は乳癌において免疫抑制的フェノタイプ、特にMacrophage(Mφ） M1, NK activated, T cell CD4 memory activated, T cell CD8の腫瘍浸潤が少ないこと関連した。②乳癌組織においてIHC評価でのZAG発現はflow cytometry評価でのMφ, CD16+Monocyte, Myeloid-derived suppressor cellsの腫瘍浸潤が少ないことと相関した。③上記の結果から、ZAGの一次票的をMφと想定、ヒトPBMC由来Mφ初代培養細胞に対するZAGの作用を検証したところ、ZAGはM1分化モデル系においてM1分化マーカー（CD80）,M2分化マーカー（CD163, MRC1）及びHLA Class1,2発現を、M2分化モデルにおいてM2分化マーカー発現を低下させた。乳癌においてAZGP1/ZAG発現は免疫抑制的フェノタイプ、特にMφの腫瘍内浸潤が少ないことと関連し、in-vitro解析でMφの分化とHLA発現に影響したことからこれを新規免疫制御因子として注目し、さらなる機能解析を行いたい。

为了通过乳腺癌中的雄激素受体（AR）信号阐明肿瘤免疫控制机制的细节。 （3）通过体外分析验证了候选因素的免疫学功能。 （1）我们专注于α-2-糖蛋白1，锌结合（ZAG），该锌结合（ZAG）在先前鉴定出的乳腺癌中编码在AZGP1中。由于使用基因组（GSEA）和Cibersort算法进行了估计的内部免疫细胞组成分析，使用大型乳腺癌队列衍生的遗传表达数据，AZGP1表达是一种免疫抑制性表型，尤其是乳腺癌（M或巨噬细胞（Mφ）） 。 （2）在乳腺癌组织中IHC评估中的ZAG表达与流式细胞仪评估中骨髓衍生的甲壳虫细胞的肿瘤浸润相关。 （3）基于上述结果，假定ZAG的主要投票是Mφ，并且验证了从M1 First -First -Generation培养细胞中的人类PBMC衍生的ZAG的作用。 M2分化模型中M2分化标记中的表达降低。在乳腺癌的情况下，AZGP1/ZAG的表达与以下事实有关，即免疫抑制表型，尤其是Mφ肿瘤浸润较低，并且影响了Mφ的分化和HLA在体外分析中的表达进行进一步的功能分析。

项目成果

Hormone receptor expression is associated with specific immunological profiles in the breast cancer microenvironment

激素受体表达与乳腺癌微环境中的特定免疫学特征相关

• 发表时间: 2022
• 作者: Toru Hanamura;Shigehisa Kitano;Hiroshi Kagamu;Makiko Yamashita;Mayako Terao;Takuho Okamura;Nobue Kumaki;Katsuto Hozumi;Takayuki Iwamot;Chikako Honda;Sasagu Kurozumi;Naoki Niikura
• 通讯作者: Naoki Niikura