乳癌微小環境におけるアンドロゲン受容体シグナルによる免疫応答制御機構の解明

阐明乳腺癌微环境中雄激素受体信号的免疫反应控制机制

• 批准号: 22K07156
• 负责人: 花村 徹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07156/
• 关键词: 乳癌; ZAG; Androgen Receptor; 腫瘍免疫; アンドロゲンシグナル

乳癌におけるアンドロゲン受容体(AR)シグナルによる腫瘍免疫制御機構の詳細を明らかにするべく①In-silico解析によるAR下流の候補因子の抽出、②候補因子と乳癌組織内免疫細胞組成との関連性の検証、③In-vitro解析による候補因子の免疫学的機能の検証を行った。①以前同定した乳癌における複数のAR依存性分泌蛋白のうちAZGP1にコードされるAlpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding (ZAG)に着目して解析を進めた。大規模乳癌コホート由来遺伝子発現データを用いた遺伝子セット濃縮解析（GSEA）とCIBERSORTアルゴリズムを用いた推定腫瘍内免疫細胞組成解析の結果、AZGP1発現は乳癌において免疫抑制的フェノタイプ、特にMacrophage(Mφ） M1, NK activated, T cell CD4 memory activated, T cell CD8の腫瘍浸潤が少ないこと関連した。②乳癌組織においてIHC評価でのZAG発現はflow cytometry評価でのMφ, CD16+Monocyte, Myeloid-derived suppressor cellsの腫瘍浸潤が少ないことと相関した。③上記の結果から、ZAGの一次票的をMφと想定、ヒトPBMC由来Mφ初代培養細胞に対するZAGの作用を検証したところ、ZAGはM1分化モデル系においてM1分化マーカー（CD80）,M2分化マーカー（CD163, MRC1）及びHLA Class1,2発現を、M2分化モデルにおいてM2分化マーカー発現を低下させた。乳癌においてAZGP1/ZAG発現は免疫抑制的フェノタイプ、特にMφの腫瘍内浸潤が少ないことと関連し、in-vitro解析でMφの分化とHLA発現に影響したことからこれを新規免疫制御因子として注目し、さらなる機能解析を行いたい。

为了阐明乳腺癌中雄激素受体（AR）信号的肿瘤免疫调节的机制，我们进行了1）使用硅胶内分析中提取从AR下游的候选因子提取，2）验证候选因子与乳腺癌组织中的免疫细胞组成之间的关系，以及3）使用候选因子的免疫学验证候选因子的免疫功能。 1）分析的重点是由AZGP1编码的Alpha-2-糖蛋白1，锌结合（ZAG），在先前已鉴定出的乳腺癌中的多个AR依赖性分泌蛋白中。 Gene set enrichment analysis (GSEA) using gene expression data from large breast cancer cohorts and estimated intratumoral immune cell composition analysis using the CIBERSORT algorithm showed that AZGP1 expression was associated with less tumor invasion of immunosuppressive phenotypes, particularly Macrophage (Mφ) M1, NK activated, T cell CD4 memory activated, and T cell CD8 in breast cancer. 2）IHC乳腺癌组织中的ZAG表达与流式细胞仪评估中Mφ，CD16+单核细胞和髓样衍生的抑制细胞的肿瘤侵袭相关。 3）基于上述结果，我们估计主要的ZAG字母为Mφ，并测试了ZAG对源自人PBMC的原代培养的Mφ细胞的影响。 ZAG降低了M2分化模型系统中M1分化标记（CD80），M2分化标记（CD163，MRC1）和HLA Class1,2的表达，以及M​​2分化模型中M2分化标记的表达。在乳腺癌中，AZGP1/ZAG表达与免疫抑制表型（尤其是Mφ）的肿瘤内侵袭相关，并且体外分析影响了Mφ分化和HLA表达，因此我们希望将其作为一种新型免疫调节剂和进一步的功能分析。

项目成果

Hormone receptor expression is associated with specific immunological profiles in the breast cancer microenvironment

激素受体表达与乳腺癌微环境中的特定免疫学特征相关

• 发表时间: 2022
• 作者: Toru Hanamura;Shigehisa Kitano;Hiroshi Kagamu;Makiko Yamashita;Mayako Terao;Takuho Okamura;Nobue Kumaki;Katsuto Hozumi;Takayuki Iwamot;Chikako Honda;Sasagu Kurozumi;Naoki Niikura
• 通讯作者: Naoki Niikura