The dynamic epigenetic domain identifies a novel transcription factor that regulates cancer cell progression

动态表观遗传域识别出调节癌细胞进展的新型转录因子

基本信息

批准号：
22K07147
负责人：
寺島農
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07147/
关键词：
上皮間葉転換 EMT EMT転写因子がん悪性化機構ヒストンメチル化修飾

项目摘要

申請者は、エピジェネティックドメインを手がかりに、がん細胞の悪性度を表す指標の1つである上皮間葉転換（EMT）を制御する新規転写因子を見い出した。本研究では、この転写因子がどのようにしてがん細胞の悪性化過程に関わるのかを明らかにすることを目的に研究を行っている。本年度の研究では、１．この転写因子のEMTにおける役割と、２．DNA修復経路への関与を明らかにすることを目的に進められた。１．TGF-β刺激によりEMTが誘導されるモデルがん細胞でこの転写因子を過剰発現させると、EMT様の形態変化を引き起こし、EMT様の遺伝子発現プログラムが誘導された。また、ノックダウンするとEMTの進行が阻害された。以上より、この転写因子はEMT様遺伝子発現プログラムを誘導することでEMT過程に関わることが示唆された。２．この転写因子はDNA修復関連因子群と相互作用することから、DNA修復経路へ関与する可能性が示唆されていた。DNA修復経路へ関与するかどうかを、抗がん剤であるエトポシド処理によりDNA二本鎖切断を誘発させ、処理後24時間の修復度合をDNA二本鎖切断の指標であるγ-H2AXのレベルをモニターすることで調べた。この転写因子を過剰発現させたがん細胞では、エトポシド処理後の修復レベルが対照より高く、逆にノックダウンしたがん細胞では修復レベルが対照より低かった。以上より、この転写因子はエトポシドによるDNA二本鎖切断の修復過程にも関わることが示唆された。

申请人以表观遗传域为线索，发现了一种控制上皮间质转化（EMT）的新型转录因子，EMT是癌细胞恶性程度的指标之一。本研究的目的是阐明该转录因子如何参与癌细胞的恶性转化过程。在今年的研究中，1.该转录因子在EMT中的作用；目的是阐明其参与 DNA 修复途径。 1.在通过 TGF-β 刺激诱导 EMT 的模型癌细胞中，该转录因子的过度表达引起了类似 EMT 的形态变化，并诱导了类似 EMT 的基因表达程序。此外，敲低抑制了 EMT 的进展。这些结果表明该转录因子通过诱导类似 EMT 的基因表达程序参与 EMT 过程。 2.该转录因子与一组 DNA 修复相关因子相互作用，表明它可能参与 DNA 修复途径。为了确定 DNA 双链断裂是否参与 DNA 修复途径，用抗癌药物依托泊苷治疗诱导 DNA 双链断裂，并测量 γ-H2AX（DNA 双链断裂的指标）水平来确定通过监测研究治疗后24小时的修复程度。在依托泊苷治疗后，过度表达该转录因子的癌细胞比对照细胞具有更高的修复水平，而将其敲低的癌细胞比对照细胞具有更低的修复水平。这些结果表明该转录因子还参与依托泊苷引起的DNA双链断裂的修复过程。