ストレスがTH17細胞のプロテアーゼの発現上昇と関節炎増悪に寄与する機構の解明

阐明应激导致 TH17 细胞蛋白酶表达增加和关节炎恶化的机制

• 批准号: 22K07133
• 负责人: 榛葉 旭恒
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07133/
• 关键词: ストレス; ヘルパーT細胞; MMP25; TH17; マトリックスメタロプロテアーゼ; 関節リウマチ

PTSDなどの精神疾患患者は関節リウマチを合併するリスクが高まることが報告されていることから、ストレス時に分泌される因子は自己免疫疾患の発症と増悪に寄与する可能性がある。申請者は以前に副腎皮質ステロイドホルモンであり免疫抑制剤でもあるグルココルチコイドが、自己免疫疾患の発症を促進するTH17細胞の分化をむしろ助ける作用を持つことを発見していた。この発見から、ストレス時に産生されるグルココルチコイドがＴＨ17細胞の分化や機能を促進して、関節リウマチの病態を悪化させるという仮説を見出すに至った。この仮説を検証するため、Ｔ細胞特異的にグルココルチコイド受容体（ＧＲ）が欠損するCD4Cre-GRcKOマウスと、関節リウマチモデルであるＳＫＧマウスを交配し、関節リウマチの炎症時にグルココルチコイドがＴ細胞に与える作用を調べた。その結果、cKOマウスはコントロールマウスに比べて下肢関節の炎症の程度が低く、関節に浸潤したＴＨ１７細胞の割合も減少していたことから、関節リウマチモデルにおいてもグルココルチコイドがTH17細胞の割合を増加させ、病態の悪化に寄与することが示唆された。加えて、cKOマウスでは関節部に浸潤する好中球の細胞数が減少していたことから、TH17細胞が産生するIL-17が好中球の動員に繋がったと考えられる。グルココルチコイドはTH17細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ25（MMP25）の発現を誘導する可能性がある。関節部のT細胞を単離した際には、ｃKOマウスのMMP25の発現が減少したことから、関節リウマチモデルにおいてもグルココルチコイドがMMP25の発現誘導に寄与することが示唆された。また、RNA-seqの結果から、MMP25がTH1、TH2、Tregなど他のT細胞サブセットに発現していないことを発見した。

据报道，患有PTSD等精神疾病的患者患类风湿性关节炎的风险增加，因此压力期间分泌的因子可能会导致自身免疫性疾病的发作和恶化。申请人此前已发现糖皮质激素，即皮质类固醇激素和免疫抑制剂，实际上具有支持TH17细胞分化的作用，从而促进自身免疫性疾病的发生。这一发现引发了这样的假设：应激过程中产生的糖皮质激素会促进 TH17 细胞的分化和功能，从而恶化类风湿性关节炎的病理。为了检验这一假设，我们将 T 细胞中特异地缺乏糖皮质激素受体 (GR) 的 CD4Cre-GRcKO 小鼠与类风湿性关节炎模型 SKG 小鼠进行杂交，研究了它所产生的效果。结果，cKO小鼠的下肢关节炎症程度比对照小鼠低，浸润关节的TH17细胞比例也减少，表明糖皮质激素也增加了类风湿关节炎模型中TH17细胞的比例有人认为这可能会导致病情恶化。此外，浸润cKO小鼠关节的中性粒细胞数量减少，表明TH17细胞产生的IL-17导致中性粒细胞的募集。糖皮质激素可以诱导 TH17 细胞中基质金属蛋白酶 25 (MMP25) 的表达。当分离关节中的 T 细胞时，cKO 小鼠中的 MMP25 表达降低，表明糖皮质激素也有助于诱导类风湿性关节炎模型中的 MMP25 表达。此外，根据RNA-seq结果，我们发现MMP25在其他T细胞亚群（例如TH1、TH2和Tregs）中不表达。

项目成果

Physiological concentrations of glucocorticoids induce pathological DNA double-strand breaks

• DOI: 10.1111/gtc.12993
• 发表时间: 2022-12-07
• 期刊: GENES TO CELLS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Akter，Salma;Shimba，Akihiro;Takeda，Shunichi
• 通讯作者: Takeda，Shunichi

A circulating subset of iNKT cells mediates antitumor and antiviral immunity

• DOI: 10.1126/sciimmunol.abj8760
• 发表时间: 2022-10-01
• 期刊: SCIENCE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 24.8
• 作者: Cui, Guangwei;Shimba, Akihiro;Ikuta, Koichi
• 通讯作者: Ikuta, Koichi