がん微小環境が造り出す浸潤転移性がん細胞発生メカニズムの解明

阐明癌症微环境造成的侵袭性和转移性癌细胞发育的机制

• 批准号: 22K07037
• 负责人: 塩川 大介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07037/
• 关键词: 大腸がん; がん転移; 浸潤先端細胞; シングルセル; がん微小環境; 共培養

がん組織は、がん細胞自身に加え、免疫、内皮、線維芽細胞、さらに細胞外基質等の間質組織より構成される複雑な集合体である。がんの増殖・浸潤・転移等様々な過程はがん細胞の性状のみにより規定されるのではなく、それを取り巻く微小環境に大きく影響を受けることが近年の研究成果により明らかになってきた。即ち、がん微小環境に於ける細胞間相互作用は、新たながん診断法や治療法開発を目指す上で有望なターゲットである。本課題に於いては、まず腫瘍構成細胞のシングルセルデータに基づきがん微小環境に於ける細胞間相互作用をデータ上で再構築し、特にがん微小環境依存的な「浸潤先端細胞の発生」を制御する細胞間相互作用の同定を試みる。さらに浸潤先端細胞の発生を再現可能な共培養系を作成し、上述にて同定した細胞間相互作用の検証実験、さらに創薬ターゲットとしての可能性を評価する。浸潤先端細胞の発生はがん転移に於ける重要な初期過程であり、浸潤先端細胞発生メカニズムの解明はがんの転移を抑制する新たな分子標的治療薬の開発へと繋がり、がん患者の生存率を改善する成果となることが期待できる。本研究課題令和4年度の研究成果として我々は、大腸がん幹細胞スフェロイド培養を用いゼノグラフト腫瘍を作成、シングルセルRNA-seqによる腫瘍構成細胞の性状解析、空間トランスクリプトームデータとシングルセルデータの統合による浸潤先端細胞の同定に成功した。さらに浸潤先端細胞を特徴づけるマーカー遺伝子の同定、さらに腫瘍を構成する各種細胞のレセプター・リガンド発現に着目し、がん微小環境に於ける主要な細胞間相互作用の全体像を明らかにした。現在腫瘍組織に於ける主要な間質構成細胞である繊維芽細胞、マクロファージをゼノグラフト腫瘍より樹立、大腸がんオルガノイドと共培養することにより浸潤先端細胞の発生に必要ながん微小環境のin vitroでの再構築を進めている。

癌症组织是一种复杂的聚集体，除了癌细胞本身外，除了免疫，内皮，成纤维细胞和细胞外底物，例如免疫，内皮，成纤维细胞和细胞外底物。近年来，诸如癌症增殖，浸润和转移等各种过程不仅受癌细胞的特征规定，而且还受到周围微观环境的显着影响。换句话说，癌症中的细胞间相互作用是开发新的癌症诊断和治疗方法的有希望的目标。在此任务中，首先，基于肿瘤 - 配置细胞的单细胞数据的癌症显微镜中的细胞间相互作用是在数据上重建的，尤其是“浸润尖端 - 末端细胞的发生率。尝试识别细胞间相互作用控制。此外，创建了一个可以重现浸润尖端细胞发生的CO培养系统，评估上述细胞间间相互作用的验证实验，以及药物发现目标的可能性。浸润-tip -end细胞的发生是癌症转移的重要初始过程，阐明浸润尖端 - 末端细胞的出现机制导致了新的分子靶向治疗的发展，可抑制癌症的转移，并且在癌症中是患者可以提高生存率。由于研究问题的结果，由于研究的第四年，我们使用结直肠癌干细胞培养创建了Xenograph肿瘤，分析了单细胞RNA-Seq，空间分析肿瘤 - 配置细胞的特征转录组数据和单细胞数据成功识别渗透尖端 - 由于集成而导致的末端。此外，重点是标记基因的鉴定，该标记基因表征了浸润尖端 - 末端细胞的表达，以及各种构成肿瘤的受体配体的表达，阐明了癌症小环境中主细胞相互作用的整体图像。目前在一个小环境中，在一个小的环境中，在与结直肠癌类器官一起浸润所必需的小环境中，这是主要的间质细胞和巨噬细胞，这是现在的主要间质性细胞和巨噬细胞，目前是从肿瘤组织中从肿瘤组织中Zenograph肿瘤。

项目成果

FXYD3, a subunit of Na+K+ pump, determines the root of triple-negative breast cancer stem-like cells

FXYD3是Na K泵的亚基，决定三阴性乳腺癌干细胞样细胞的根源

• 发表时间: 2022
• 作者: 李 梦嬌;西村 建徳;塩川 大介;矢野 正雄;石川 聡子;太田 哲生 ;田辺 真彦 ;多田 敬一郎;秋山 徹;島村 徹平;佐藤 慎哉;宮城 洋平;鈴木 穣;岡本 康司;東條 有伸;後藤 典子
• 通讯作者: 後藤 典子

Elucidation of chemoresistant niches of ovarian clear cell carcinoma via single-cell analyses & spatial transcriptomics

通过单细胞分析阐明卵巢透明细胞癌的化疗耐药位

• 发表时间: 2022
• 作者: 森 裕太郎;神田 裕介;石黒 竜也;吉原 弘祐;山脇 芳;大畑 広和;塩川 大介;榎本 隆之;岡本 康司
• 通讯作者: 岡本 康司

A gene expression signature in slow-cycling colon cancer stem cells: Implications for cancer progression and chemoresistance

慢循环结肠癌干细胞的基因表达特征：对癌症进展和化疗耐药的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: DAISUKE SHIOKAWA;HIROAKI SAKAI;HIROKAZU OHATA;YUSUKE KANDA;HITOSHI NAKAGAMA;KOJI OKAMOTO
• 通讯作者: KOJI OKAMOTO

PROX1 induction by autophagy provide a persister-like state via repression of NOX1-mTORC1 pathway in colon cancer cells

自噬诱导 PROX1 通过抑制结肠癌细胞中的 NOX1-mTORC1 通路提供持久状态

• 发表时间: 2022
• 作者: 大畑 広和;塩川 大介;岡本 康司
• 通讯作者: 岡本 康司