Analysis of mechanism of tumor stroma formation and stromal invasion in lung cancer

肺癌肿瘤间质形成及间质侵袭机制分析

• 批准号: 22K07000
• 负责人: 三井 伸二
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07000/
• 关键词: CD109; 肺腺癌; がん間質; がん関連線維芽細胞; 肺癌; 間質浸潤; Meflin

扁平上皮癌・脳腫瘍・肺腺癌・骨肉腫などの多くのヒト腫瘍組織で発現が増強するCD109タンパク質は，これらの腫瘍の発症ないし進展を助長する分子であることが近年明らかとなりつつある．我々は，このCD109をノックアウトした，CD109ノックアウトマウスを作出し，個体レベルでの解析を行ってきた．このCD109ノックアウトマウス(CD109-/-マウス)と肺腺癌自然発症モデルを交配させ，肺腺癌を発症させたところ，CD109野生型マウス(CD109+/+マウス)に発症した腺癌に比べ，間質浸潤が有意に抑制されることが明らかとなった．加えて，ヒト肺腺癌の間質浸潤部では，癌・間質境界領域の癌細胞にはCD109が，間質側の線維芽細胞にはやはり我々が同定したMeflinがそれぞれ高発現しており，かつ両者が機能的に関連する可能性が見出された．これまでに，ヒト肺腺癌においてCD109高発現群では低発現群に比べて有意に生命予後不良であることを明らかにするとともに，上述のCD109とMeflinを強制発現させた培養細胞を用いた免疫沈降により，両者が共沈するとの予備的結果が得られている．引き続き，より生理的な条件での両者の相互作用を検討するため，CD109およびMeflinを内因性に発現する細胞株を用いた免疫沈降を行うために，有用な細胞株の同定を行った．現在，本細胞株を用いた免疫沈降法による詳細な解析を継続している．また，癌・間質境界領域におけるCD109/Meflinの相互作用を組織学的に検討するため，ヒト組織切片を用いた免疫組織化学的解析を開始しており，その実験条件の設定が完了しつつある．

最近很明显，在许多人类肿瘤组织（例如鳞状细胞癌，脑肿瘤，肺腺癌和骨肉瘤）中得到增强的CD109蛋白是鼓励这些肿瘤发育或发育的分子。我们创建了CD109敲除小鼠，该敲除小鼠淘汰了CD109，并在单个级别进行了分析。当这种CD109敲除小鼠（CD109 - / - 小鼠）与肺腺癌模型配对时，开发了肺腺癌，发现与CD109野生型小鼠相比，与腺癌相比，基质浸润得到了显着抑制（CD109+/+小鼠）。此外，在人类肺腺癌的基质侵袭中，CD109在癌症质边界区域的癌细胞中高度表达，我们在基质成纤维细胞中鉴定出的Meflin，发现两者高度表达，并且有可能在功能上相关。到目前为止，已经揭示了人类肺腺癌中CD109的高表达明显比低表达的差，并且已经获得了使用培养的细胞强制表达的CD109和Meflin的初步结果，这两者都会使人相关。为了研究在更生理条件下两者之间的相互作用，我们确定了有用的细胞系使用内源性表达CD109和Meflin的细胞系进行免疫沉淀。当前，继续使用此细胞系的免疫沉淀进行详细分析。此外，为了检查CD109/MEFLIN在癌症边界区域中的相互作用，他已经开始使用人体组织切片进行免疫组织化学分析，并且正在设置实验条件。

项目成果

Downregulation of ROBO4 in pancreatic cancer serves as a biomarker of poor prognosis and indicates increased cell motility and proliferation through activation of MMP-9.

胰腺癌中 ROBO4 的下调是预后不良的生物标志物，表明 MMP-9 的激活导致细胞运动和增殖增加。

• DOI: 10.1245/s10434-022-12039-5
• 发表时间: 2022
• 期刊: Ann Surg Oncol.
• 作者: Yamanaka M;Hayashi M;Sonohara F;Yamada S;Tanaka H;Sakai A;Mii S;Kobayashi D;Kurimoto K;Tanaka N;Inokawa Y;Takami H;Hattori N;Kanda M;Tanaka C;Nakayama G;Koike M;Kodera Y.
• 通讯作者: Kodera Y.

骨肉腫におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の発現とその機能解析

GPI锚定膜蛋白CD109在骨肉瘤中的表达及功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Adachi Kai;Sakurai Yasutaka;Ichinoe Masaaki;Tadehara Masayoshi;Tamaki Akihiro;Kesen Yurika;Kato Takuya;Mii Shinji;Enomoto Atsushi;Takahashi Masahide;Koizumi Wasaburo;Murakumo Yoshiki;三井 伸二，森田 悠聖，大河内 凱翔，下山 芳江，髙橋 雅英，榎本 篤
• 通讯作者: 三井 伸二，森田 悠聖，大河内 凱翔，下山 芳江，髙橋 雅英，榎本 篤

腫瘍病理学 分子病理学分野 | 名古屋大学大学院医学系研究科

肿瘤病理学 名古屋大学医学研究生院分子病理学系

Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics

• DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
• 发表时间: 2022-04-13
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Iida, Tadashi;Mizutani, Yasuyuki;Enomoto, Atsushi
• 通讯作者: Enomoto, Atsushi

CD109 expression in tumor cells and stroma correlates with progression and prognosis in pancreatic cancer

肿瘤细胞和基质中的 CD109 表达与胰腺癌的进展和预后相关

• DOI: 10.1007/s00428-021-03230-2
• 发表时间: 2021
• 期刊: Virchows Archiv
• 影响因子: 3.5
• 作者: Adachi Kai;Sakurai Yasutaka;Ichinoe Masaaki;Tadehara Masayoshi;Tamaki Akihiro;Kesen Yurika;Kato Takuya;Mii Shinji;Enomoto Atsushi;Takahashi Masahide;Koizumi Wasaburo;Murakumo Yoshiki
• 通讯作者: Murakumo Yoshiki