Analysis of mechanism of tumor stroma formation and stromal invasion in lung cancer

肺癌肿瘤间质形成及间质侵袭机制分析

• 批准号: 22K07000
• 负责人: 三井 伸二
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07000/
• 关键词: CD109; 肺腺癌; がん間質; がん関連線維芽細胞; 肺癌; 間質浸潤; Meflin

扁平上皮癌・脳腫瘍・肺腺癌・骨肉腫などの多くのヒト腫瘍組織で発現が増強するCD109タンパク質は，これらの腫瘍の発症ないし進展を助長する分子であることが近年明らかとなりつつある．我々は，このCD109をノックアウトした，CD109ノックアウトマウスを作出し，個体レベルでの解析を行ってきた．このCD109ノックアウトマウス(CD109-/-マウス)と肺腺癌自然発症モデルを交配させ，肺腺癌を発症させたところ，CD109野生型マウス(CD109+/+マウス)に発症した腺癌に比べ，間質浸潤が有意に抑制されることが明らかとなった．加えて，ヒト肺腺癌の間質浸潤部では，癌・間質境界領域の癌細胞にはCD109が，間質側の線維芽細胞にはやはり我々が同定したMeflinがそれぞれ高発現しており，かつ両者が機能的に関連する可能性が見出された．これまでに，ヒト肺腺癌においてCD109高発現群では低発現群に比べて有意に生命予後不良であることを明らかにするとともに，上述のCD109とMeflinを強制発現させた培養細胞を用いた免疫沈降により，両者が共沈するとの予備的結果が得られている．引き続き，より生理的な条件での両者の相互作用を検討するため，CD109およびMeflinを内因性に発現する細胞株を用いた免疫沈降を行うために，有用な細胞株の同定を行った．現在，本細胞株を用いた免疫沈降法による詳細な解析を継続している．また，癌・間質境界領域におけるCD109/Meflinの相互作用を組織学的に検討するため，ヒト組織切片を用いた免疫組織化学的解析を開始しており，その実験条件の設定が完了しつつある．

近年来，人们已明确CD109蛋白是一种促进这些肿瘤发生和进展的分子，在鳞状细胞癌、脑肿瘤、肺腺癌和骨肉瘤等许多人类肿瘤组织中表达增加。我们已经培育出了 CD109 敲除小鼠并在个体水平上对它们进行了分析。当这种CD109敲除小鼠（CD109-/-小鼠）与自发性肺腺癌模型杂交并形成肺腺癌时，发现CD109野生型小鼠（CD109+/+小鼠）的腺癌发展速度明显较慢。结果表明，组织的侵袭被显着抑制。此外，在人肺腺癌的间质浸润区域，CD109在癌-间质边界区域的癌细胞中高表达，而我们鉴定的Meflin在间质侧的成纤维细胞中高表达。发现两者在功能上相关的可能性。迄今为止，我们已经证明，在人肺腺癌中，CD109表达水平高的组的生存预后明显差于CD109表达水平低的组，初步结果表明两者由于沉积而共沉淀。随后，为了研究两者在更多生理条件下的相互作用，我们使用内源表达 CD109 和 Meflin 的细胞系鉴定了用于免疫沉淀的有用细胞系。我们目前正在使用该细胞系继续使用免疫沉淀进行详细分析。此外，为了在组织学上检查癌-间质边界区域中的CD109/Meflin相互作用，我们已经开始使用人体组织切片进行免疫组织化学分析，并且目前正在设定实验条件。

项目成果

Downregulation of ROBO4 in pancreatic cancer serves as a biomarker of poor prognosis and indicates increased cell motility and proliferation through activation of MMP-9.

胰腺癌中 ROBO4 的下调是预后不良的生物标志物，表明 MMP-9 的激活导致细胞运动和增殖增加。

• DOI: 10.1245/s10434-022-12039-5
• 发表时间: 2022
• 期刊: Ann Surg Oncol.
• 作者: Yamanaka M;Hayashi M;Sonohara F;Yamada S;Tanaka H;Sakai A;Mii S;Kobayashi D;Kurimoto K;Tanaka N;Inokawa Y;Takami H;Hattori N;Kanda M;Tanaka C;Nakayama G;Koike M;Kodera Y.
• 通讯作者: Kodera Y.

骨肉腫におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の発現とその機能解析

GPI锚定膜蛋白CD109在骨肉瘤中的表达及功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Adachi Kai;Sakurai Yasutaka;Ichinoe Masaaki;Tadehara Masayoshi;Tamaki Akihiro;Kesen Yurika;Kato Takuya;Mii Shinji;Enomoto Atsushi;Takahashi Masahide;Koizumi Wasaburo;Murakumo Yoshiki;三井 伸二，森田 悠聖，大河内 凱翔，下山 芳江，髙橋 雅英，榎本 篤
• 通讯作者: 三井 伸二，森田 悠聖，大河内 凱翔，下山 芳江，髙橋 雅英，榎本 篤

腫瘍病理学 分子病理学分野 | 名古屋大学大学院医学系研究科

肿瘤病理学 名古屋大学医学研究生院分子病理学系

CD109 expression in tumor cells and stroma correlates with progression and prognosis in pancreatic cancer

肿瘤细胞和基质中的 CD109 表达与胰腺癌的进展和预后相关

• DOI: 10.1007/s00428-021-03230-2
• 发表时间: 2021
• 期刊: Virchows Archiv
• 影响因子: 3.5
• 作者: Adachi Kai;Sakurai Yasutaka;Ichinoe Masaaki;Tadehara Masayoshi;Tamaki Akihiro;Kesen Yurika;Kato Takuya;Mii Shinji;Enomoto Atsushi;Takahashi Masahide;Koizumi Wasaburo;Murakumo Yoshiki
• 通讯作者: Murakumo Yoshiki

Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics

• DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
• 发表时间: 2022-04-13
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Iida, Tadashi;Mizutani, Yasuyuki;Enomoto, Atsushi
• 通讯作者: Enomoto, Atsushi