Mechanism of endothelial cell migration leading to angiogenesis by reactive oxygenase NOX4

活性氧酶NOX4导致内皮细胞迁移导致血管生成的机制

基本信息

批准号：
22K06934
负责人：
宮野佳
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kawasaki Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06934/
关键词：
NADPHオキシダーゼ Nox p22phox 活性酸素 ROS 遊走血管新生 ERAD NADPH oxidase

项目摘要

血管新生の促進/抑制は多くの疾患等に関係しており、病態に応じて血管新生を一律に制御できる仕組みを同定・解明できれば、多様な疾患に適応する治療法につながる。以前に私は、活性酸素を生成するNOX4酵素が血管新生の必須過程の内皮細胞遊走を制御していることを見出した。本研究では、NOX4のパートナー分子であり、酵素活性に必須であるp22phoxのタンパク質レベルでの安定化に関する知見を得た。p22phoxは、食細胞に発現するNOX2のパートナー分子としても機能している。NOX2-p22phox複合体は、好中球などの食細胞が殺菌剤として用いる活性酸素の生成源として機能している。この複合体の破綻は、幼少期より重篤な感染症を繰り返す遺伝性疾患である慢性肉芽腫症（CGD, chronic granulomatous disease）を引き起こす。これまでp22phoxの遺伝子CYBAの点変異が原因となり慢性肉芽腫症を発症することが知られていた。本研究では、これらの点変異に注目して次の知見を得た。（1）p22phoxの遺伝子CYBAのエクソン3に集中するアミノ酸置換を伴う点変異が、膜タンパク質生合成の場である小胞体においてp22phox自身のタンパク質分解を促進する。（２）p22phoxの分解は、小胞体関連分解の構成タンパク質Derlin-1との相互作用がキューとなる。（３）この相互作用は、CGDで認められる複数のアミノ酸置換が集中する領域に存在するシステイン残基（p22phoxの50番目のCys50）のチオール基の酸化還元により影響を受ける。以上の結果は、Cys50のチオール基を標的とすることによりp22phox分解の促進・抑制を可能にし、遊走に関わるNOX4活性を制御できる新たな仕組みの理解に役立つと考えられる。

血管生成的促进/抑制与许多疾病有关，如果我们能够识别和阐明可以根据病理统一控制血管生成的机制，它将导致适应多种疾病的治疗方法。以前，我发现产生活性氧的NOX4酶调节内皮细胞迁移，这是一种必不可少的血管生成过程。这项研究深入了解了p22phox的蛋白质水平稳定性，p22phox是NOX4的伴侣分子，对于酶活性至关重要。 p22phox还充当NOX2的伴侣分子，该分子在吞噬细胞中表达。 NOX2-P22Phox复合物是吞噬细胞（如中性粒细胞）作为杀菌剂的活性氧的来源。这种复合物的崩溃导致慢性肉芽肿性疾病（CGD），这种遗传疾病从小就重复了严重的感染。到目前为止，众所周知，p22phox基因Cyba中的点突变会引起慢性肉芽肿。在这项研究中，我们专注于这些点突变，并获得了以下发现：（1）聚集在p22phox基因Cyba的外显子3中的氨基酸取代的点突变促进p22phox本身在内皮质网中的蛋白水解降解，这是膜蛋白蛋白生物合成的一种位点。（2）通过与内质网相关降解的组成蛋白derlin-1相互作用来提示P22Phox的降解。（3）这种相互作用受到半胱氨酸残基的氧化还原的影响（在P22Phox的第50位位置的Cys50），该区域存在于多个氨基酸取代的区域中。上述结果被认为对于理解一种允许靶向Cys50硫醇群来促进和抑制p22phox降解的新机制很有用，从而允许理解可以调节迁移涉及的NOX4活性的新机制。

项目成果

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专利数量（0）

モノクローナル抗体CL-5および48のヒトgp91phox/Nox2上のエピトープ探索

单克隆抗体 CL-5 和 48 对人 gp91phox/Nox2 的表位探索

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川井千景;岡本秀一郎;梶川瑞穂;山内明;栗林太;宮野佳
通讯作者：
宮野佳

Down-regulation of ROS-generating NADPH oxidase 4 (NOX4) expression in hemangioendothelioma．

血管内皮瘤中 ROS 生成 NADPH 氧化酶 4 (NOX4) 表达的下调。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakaguro M;Sadow PM;Hu R;Hattori H;Kuwabara K;Tsuzuki T;Urano M;Nagao T;Faquin WC.;宮野佳
通讯作者：
宮野佳

Importance of accessibility to the extracellular juxtamembrane stalk region of membrane protein for substrate recognition by viral ubiquitin ligase K5

膜蛋白细胞外近膜柄区域的可及性对于病毒泛素连接酶 K5 底物识别的重要性

DOI：
10.1042/bcj20220288
发表时间：
2022
期刊：
Biochemical Journal
影响因子：
4.1
作者：
Kajikawa Mizuho;Hata Mizuki;Ishimura Maho;Imaizumi Nanae;Kimura Minako;Miyano Kei;Ose Toyoyuki;Asai Daisuke;Ishido Satoshi;Kanamoto Taisei
通讯作者：
Kanamoto Taisei

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宮野佳其他文献

Nox ファミリーの活性調節機構.

Nox家族活动调节机制。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
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影响因子：
0
作者：
前原優一;宮野佳;住本英樹
通讯作者：
住本英樹

活性酸素生成型NADPH oxidaseの進化と動物における調節機構

动物活性氧生成NADPH氧化酶的进化及其调控机制

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
住本英樹;宮野佳
通讯作者：
宮野佳

活性酸素生成酵素NADPHオキシダーゼの活性調節領域について

关于活性氧生成酶NADPH氧化酶的活性调节区域

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
宮野佳;住本英樹
通讯作者：
住本英樹

Inactivation of neutrophil NADPH oxidase upon dilution and its prevention by cross-link and fusion of phox proteins

稀释后中性粒细胞 NADPH 氧化酶的失活及其通过 phox 蛋白交联和融合的预防

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Arch.Biochem.Biophys. 431・1
影响因子：
0
作者：
Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura (田村実);Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura (田村実);宮野佳;宮野佳;Yukio Nishimoto et al.;Kei Miyano et al.;Yukio Nisimoto et al.;Kei Miyano et al.;Kei Miyano(宮野佳)
通讯作者：
Kei Miyano(宮野佳)

Activation of flavoprotein domain of gp91^<phox> upon interaction with a fusion protein between p67^<phox>(1-210) and Rac

与 p67^<phox>(1-210) 和 Rac 之间的融合蛋白相互作用时 gp91^<phox> 黄素蛋白结构域的激活

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Biochemistry 43・29
影响因子：
0
作者：
Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura et al.;Minoru Tamura (田村実);Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura et al.;Kei Miyano et al.;Minoru Tamura (田村実);宮野佳;宮野佳;Yukio Nishimoto et al.
通讯作者：
Yukio Nishimoto et al.