小胞輸送関連パーキンソン病原因遺伝子群が関与する共通の膜輸送機構の解明

阐明涉及囊泡运输相关帕金森病致病基因的常见膜运输机制

• 批准号: 22K06916
• 负责人: 井下 強
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06916/
• 关键词: パーキンソン病; 神経科学; 小胞輸送; LRRK2

高齢化が進む本邦では、加齢を発症要因の一つとするパーキンソン病(以下PD)患者は、増加している。しかし、根本的治療法は未だ解明されていない。そのため、発症機序の早期解明と新たな治療標的遺伝子の探索が求められている。本研究では、PD関連遺伝子の機能欠失が示す共通の表現型の探索、関連遺伝子間の相関を解析することで鍵となる遺伝子を特定すること、さらに、共通の表現型に関わる遺伝子とカギとなる遺伝子の相関を明らかにすることで、新規治療標的遺伝子の特定を試みている。これまでに、モデル生物であるショウジョウバエを用い、PD原因遺伝子LRRK2が複数のPD関連遺伝子と相関することを明らかにしている。また、神経軸索で輸送され、神経伝達物質の放出に関わるSmall GTPase, Arl8や有芯小胞の局在が、LRRK2やLRRK2と相関のあるVps35, INPP5Fなど複数のPD関連遺伝子の機能欠失により変化することが明らかにしてきた。そこで、本年度は、Arl8や有芯小胞の軸索輸送に関わるモータータンパク質遺伝子とLRRK2の相関を解析した。その結果、順行性の軸索輸送を担うUnc-104とLRRK2の関連を明らかにした。LRRK2欠失個体の運動神経では、Arl8や有芯小胞がシナプス終末に集積する。Unc-104の過剰発現も、同様の表現型を示した。一方、Unc-104の機能欠失とLRRK2の機能欠失の両方を持つ個体では、このArl8のシナプス終末での集積が抑制されていた。別の順行性輸送制御遺伝子Khcや逆行性輸送のモータータンパク質の欠失とLRRK2の欠失を組み合わせてもこうした相関は見られなかった。本研究の成果から、Unc-104により制御されている有芯小胞の順行性輸送を正常化することがPDの治療や進行を抑制する可能性が示唆された。

在人口老龄化的日本，帕金森氏病（PD）的患者数量是导致衰老的因素之一，正在上升。但是，尚未澄清基础治疗。因此，需要早期阐明发作机制和寻找新的治疗靶基因。在这项研究中，我们试图通过搜索通过分析与PD相关基因的功能缺失来识别新的治疗靶基因，并通过分析相关基因之间的相关性，并阐明与常见表型和关键基因相关的基因之间的相关性。到目前为止，已经揭示了使用模型生物的果蝇与多个与PD相关的基因相关。还已经显示，通过神经轴突运输的小GTPase，ARL8和芯囊泡的定位，并参与神经递质释放的释放会因​​多个与PD相关基因的功能缺失（例如VPS35和PPP5F）的功能删除而改变，例如与LRRK2和LRRRRK2相关。因此，今年我们分析了与lrrk2的轴突转运与辅助囊泡相关的运动蛋白基因之间的相关性。结果，我们揭示了负责顺行轴突运输和LRRK2的UNC-104之间的关联。在LRRK2缺陷个体的运动神经中，ARL8和芯囊泡在突触末端积聚。 UNC-104的过表达也表现出类似的表型。另一方面，具有UNC-104功能缺失的个体和LRRK2的功能缺失抑制了该ARL8在突触终端的积累。当另一种顺行转运基因KHC或逆行转运运动蛋白结合LRRK2的缺失时，未观察到这种相关性。这项研究的结果表明，由UNC-104控制的芯囊泡的顺行转运可以抑制PD的治疗和进展。

项目成果

Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila.

• DOI: 10.1016/j.isci.2022.105476
• 发表时间: 2022-12-22
• 期刊: ISCIENCE
• 影响因子: 5.8
• 作者: Inoshita, Tsuyoshi;Liu, Jun-Yi;Taniguchi, Daisuke;Ishii, Ryota;Hattori, Kahori Shiba-Nobutaka;Hattori, Nobutaka;Imai, Yuzuru
• 通讯作者: Imai, Yuzuru