小胞輸送関連パーキンソン病原因遺伝子群が関与する共通の膜輸送機構の解明

阐明涉及囊泡运输相关帕金森病致病基因的常见膜运输机制

• 批准号: 22K06916
• 负责人: 井下 強
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06916/
• 关键词: パーキンソン病; 神経科学; 小胞輸送; LRRK2

高齢化が進む本邦では、加齢を発症要因の一つとするパーキンソン病(以下PD)患者は、増加している。しかし、根本的治療法は未だ解明されていない。そのため、発症機序の早期解明と新たな治療標的遺伝子の探索が求められている。本研究では、PD関連遺伝子の機能欠失が示す共通の表現型の探索、関連遺伝子間の相関を解析することで鍵となる遺伝子を特定すること、さらに、共通の表現型に関わる遺伝子とカギとなる遺伝子の相関を明らかにすることで、新規治療標的遺伝子の特定を試みている。これまでに、モデル生物であるショウジョウバエを用い、PD原因遺伝子LRRK2が複数のPD関連遺伝子と相関することを明らかにしている。また、神経軸索で輸送され、神経伝達物質の放出に関わるSmall GTPase, Arl8や有芯小胞の局在が、LRRK2やLRRK2と相関のあるVps35, INPP5Fなど複数のPD関連遺伝子の機能欠失により変化することが明らかにしてきた。そこで、本年度は、Arl8や有芯小胞の軸索輸送に関わるモータータンパク質遺伝子とLRRK2の相関を解析した。その結果、順行性の軸索輸送を担うUnc-104とLRRK2の関連を明らかにした。LRRK2欠失個体の運動神経では、Arl8や有芯小胞がシナプス終末に集積する。Unc-104の過剰発現も、同様の表現型を示した。一方、Unc-104の機能欠失とLRRK2の機能欠失の両方を持つ個体では、このArl8のシナプス終末での集積が抑制されていた。別の順行性輸送制御遺伝子Khcや逆行性輸送のモータータンパク質の欠失とLRRK2の欠失を組み合わせてもこうした相関は見られなかった。本研究の成果から、Unc-104により制御されている有芯小胞の順行性輸送を正常化することがPDの治療や進行を抑制する可能性が示唆された。

在人口老龄化的日本，老龄化是导致该病的因素之一的帕金森病（以下简称PD）患者数量不断增加。但根本治疗方法尚未阐明。因此，需要及早阐明其致病机制并寻找新的治疗靶基因。在本研究中，我们将寻找PD相关基因的功能性缺失所表现出的常见表型，通过分析相关基因之间的相关性来识别关键基因，并识别参与常见表型的基因和关键基因，并试图确定新的治疗靶点。通过阐明基因之间的相关性来研究基因。到目前为止，利用模式生物果蝇，我们已经证明PD致病基因LRRK2与多个PD相关基因相关。此外，在神经轴突中转运并参与神经递质释放的小GTPase Arl8和核心囊泡的定位受到多个PD相关基因（如LRRK2、Vps35和INPP5F）功能性缺失的影响，这些基因与PD相关。很明显，这取决于 LRRK2。因此，今年，我们分析了参与核心囊泡轴突运输的运动蛋白基因Arl8和LRRK2之间的相关性。结果，我们揭示了 Unc-104 和 LRRK2 之间的关系，它们在顺行轴突运输中发挥作用。在 LRRK2 缺陷个体的运动神经元中，Arl8 和核心囊泡在突触末端积聚。 Unc-104 的过度表达也显示出类似的表型。另一方面，在Unc-104和LRRK2功能缺失的个体中，Arl8在突触末端的积累受到抑制。即使当 LRRK2 缺失与另一个顺行转运控制基因 Khc 或逆行转运马达蛋白的缺失相结合时，也没有观察到这种相关性。这项研究的结果表明，使 Unc-104 调节的核心囊泡的顺行运输正常化可以治疗和抑制 PD 的进展。

项目成果

Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila.

• DOI: 10.1016/j.isci.2022.105476
• 发表时间: 2022-12-22
• 期刊: ISCIENCE
• 影响因子: 5.8
• 作者: Inoshita, Tsuyoshi;Liu, Jun-Yi;Taniguchi, Daisuke;Ishii, Ryota;Hattori, Kahori Shiba-Nobutaka;Hattori, Nobutaka;Imai, Yuzuru
• 通讯作者: Imai, Yuzuru