肝臓の組織構築におけるNrf2の新たな機能

Nrf2 在肝组织结构中的新功能

• 批准号: 22K06906
• 负责人: 田口 恵子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06906/
• 关键词: Nrf2; Keap1; 遺伝子改変ラット; 肝臓

Keap1-Nrf2システムは、酸化ストレスや毒物により活性化して、抗酸化酵素や解毒代謝酵素をコードする遺伝子の発現を亢進する生体防御機構である。Keap1やNrf2の遺伝子変異によってNrf2の活性制御メカニズムが破綻したがん細胞は、過剰にNrf2が活性化して細胞増殖を促進することが報告されている。それ故に、新たに遺伝子改変ラットを用いて、Nrf2の異常な活性化が引き起こす生体反応を明らかににすることを目的とした。・ Keap1欠失ラットにおけるNrf2活性化と肝臓の組織構築野生型（K2）、Keap1ヘテロ欠失（K1）およびKeap1欠失（K0）ラットを作出した。K0ラットは生後０日齢で死亡し、肝臓の表現型が顕在化した。これには、肝臓の発生過程におけるNrf2の過剰な活性化が影響したと考えられた。そこで、Keap1欠失によるNrf2依存性を調べるため、さらに、Keap1::Nrf2ヘテロ欠失（K0N1）とKeap1::Nrf2二重欠失（K0N0）ラットを作出した。K0N1ラットでは生後致死が半数程度回避でき、K0N0ラットはK2ラットと同様に正常に生育した。0日齢の5つの遺伝子型ラットを用いて、血液生化学検査を行ったところ、K0ラットではビリルビンの上昇がみられ、黄疸の症状と一致した。また、ビリルビンの上昇やK0N1およびK0N0ラットでは軽減した。そこで、Nrf2の活性化と代表的なNrf2標的遺伝子の発現を調べ、Nrf2の活性化を検証した。K0ラットではNrf2の核蓄積がみられ、Nrf2標的遺伝子の発現も上昇したが、K0N1および　K0N0ラットでは減少した。以上より、Keap1欠失によるNrf2の活性化が致死の原因であり、肝臓に黄疸の症状を呈した。

Keap1-Nrf2系统是一种生物防御机制，被氧化应激或有毒物质激活，增强编码抗氧化酶和解毒代谢酶的基因表达。据报道，在因Keap1或Nrf2基因突变而破坏Nrf2激活控制机制的癌细胞中，Nrf2变得过度激活并促进细胞增殖。因此，我们的目的是利用新的转基因大鼠来阐明Nrf2异常激活引起的生物反应。・Keap1缺陷型大鼠的Nrf2激活和肝组织组织我们制备了野生型（K2）、Keap1杂种缺陷型（K1）和Keap1缺陷型（K0）大鼠。 K0大鼠在0日龄时死亡，肝脏表型变得明显。这被认为是由于肝脏发育过程中 Nrf2 过度激活所致。因此，为了研究Keap1缺失引起的Nrf2依赖性，我们进一步制备了Keap1::Nrf2异源缺陷（K0N1）和Keap1::Nrf2双缺失（K0N0）大鼠。在K0N1大鼠中，大约一半的产后死亡病例被避免，并且K0N0大鼠与K2大鼠一样生长正常。对5种基因型的0日龄大鼠进行血液生化检测，K0大鼠胆红素升高，与黄疸症状一致。此外，K0N1 和 K0N0 大鼠胆红素的增加有所减少。因此，我们研究了Nrf2的激活和典型Nrf2靶基因的表达，以验证Nrf2的激活。在K0大鼠中观察到Nrf2的核积累，并且Nrf2靶基因的表达也增加，但在K0N1和K0N0大鼠中减少。由此可见，Keap1缺失导致的Nrf2激活是死亡原因，并且肝脏出现黄疸症状。

项目成果

NRF2 activation status determines cell competition in the esophagus

NRF2激活状态决定食道细胞竞争

• 发表时间: 2023
• 作者: Keiko Taguchi;Wataru Hirose;Masayuki Yamamoto
• 通讯作者: Masayuki Yamamoto

Protective effects of Nrf2 against radiation-induced oral mucositis

Nrf2 对放射性口腔粘膜炎的保护作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Keiko Taguchi;Shun Wakamori;Masayuki Yamamoto
• 通讯作者: Masayuki Yamamoto

カリアリ大学(イタリア)

卡利亚里大学（意大利）

東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 分子医化学分野

东北大学、东北医疗大银行组织、分子医学化学系