ARF6-AMAP1経路による細胞内動態変動と免疫回避作動の分子機序の解明

阐明 ARF6-AMAP1 通路细胞内动力学变化和免疫逃避的分子机制

• 批准号: 22K06890
• 负责人: 橋本 あり
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06890/
• 关键词: ARF6; AMAP1; 免疫回避; ケモカイン; 間葉形質

これまでに、膵癌のドライバー遺伝子KRAS変異とTP53変異が協調してARF6-AMAP1経路を高発現させ活性化することにより浸潤・転移等の悪性度進行、さらに膵癌モデルマウス由来細胞を用いた解析から免疫回避にも関与することを見出した。膵癌は間葉形質関連遺伝子プロファイルを示すサブグループが予後不良であり、膵癌微小環境において免疫抑制環境を形成していることが知られている。本研究は、間葉形質を有する膵癌においてARF6-AMAP1経路が如何にして免疫回避を駆動しているのかを明らかにすることを目的とした研究である。膵癌モデルマウスを用いた腫瘍微小環境に関する解析を進めた結果、ARF6-AMAP1経路が腫瘍組織への免疫細胞の浸潤割合を変化させ、免疫抑制環境の形成に関与していることを見出した。さらに、ARF6-AMAP1経路が当該免疫細胞群の集積を説明しうるケモカイン産生変換に関与する知見を得た。即ち、膵癌細胞を用いたRNA-seq.解析から、刺激依存的にARF6-AMAP1経路が抗炎症性（腫瘍促進性）ケモカインの発現誘導、炎症促進性（抗腫瘍性）ケモカインの発現抑制に関与していることを見出した。引き続き、細胞質画分と核画分を用いた質量分析解析により、ARF6-AMAP1経路が刺激依存的に当該ケモカイン遺伝子発現に関わる特定の転写因子の核内存在量の制御に関与する知見を得た。ARF6-AMAP1経路活性による抗炎症性ケモカイン産生の制御機構を明らかにするために、特定の転写因子の核移行に関わる複数の候補因子の同定を行なった。一方、ARF6-AMAP1経路による炎症促進性ケモカインの発現制御機構に関しても、制御に関わる因子を複数同定した。これらの解析により、ARF6-AMAP1経路が特定の転写因子を介してケモカイン産生変換を制御することにより免疫回避に関与していることが示唆された。

迄今为止，我们已报道胰腺癌驱动基因KRAS突变和TP53突变协同高表达并激活ARF6-AMAP1通路，导致侵袭和转移等恶性进展，并使用胰腺癌模型小鼠来源的细胞进行进一步分析。还发现它参与免疫逃避。已知表现出间充质性状相关基因谱的胰腺癌亚群预后不良，并在胰腺癌微环境中形成免疫抑制环境。本研究旨在阐明 ARF6-AMAP1 通路如何驱动具有间质特征的胰腺癌的免疫逃避。通过使用胰腺癌模型小鼠分析肿瘤微环境，我们发现ARF6-AMAP1通路改变了免疫细胞浸润到肿瘤组织的速率，并参与了免疫抑制环境的形成。此外，我们还了解到 ARF6-AMAP1 通路参与趋化因子的产生，这可能解释了该免疫细胞群的积累。换句话说，使用胰腺癌细胞进行的RNA-seq分析表明，ARF6-AMAP1通路参与诱导抗炎（促肿瘤）趋化因子的表达和抑制促炎（抗肿瘤）趋化因子的表达。我发现我在做什么。随后，使用细胞质和核组分的质谱分析表明，ARF6-AMAP1 通路以刺激依赖性方式参与调节参与趋化因子基因表达的特定转录因子的核丰度。为了阐明ARF6-AMAP1通路活性产生抗炎趋化因子的控制机制，我们鉴定了参与特定转录因子核转位的多个候选因子。另一方面，我们还发现了通过 ARF6-AMAP1 途径参与调节促炎趋化因子表达的多种因素。这些分析表明，ARF6-AMAP1 通路通过特定转录因子控制趋化因子的产生，从而参与免疫逃避。

项目成果

p53 は核脂質を調節しヒストンH3.1の核内侵入に影響を与える

p53 调节核脂质并影响组蛋白 H3.1 的核进入

• 发表时间: 2022
• 作者: Tsukasa Oikawa;Junya Hasegawa;Naomi Ohnishi;Yasuhito Onodera;Ari Hashimoto;Junko Sasaki;Takehiko Sasaki;Koji Ueda and Hisataka Sabe
• 通讯作者: Koji Ueda and Hisataka Sabe

p53 modulates nuclear lipid composition and affects the nuclear entry of histone H3.1

p53 调节核脂质成分并影响组蛋白 H3.1 的核进入

• 发表时间: 2022
• 作者: Tsukasa Oikawa;Junya Hasegawa;Naomi Ohnishi;Yasuhito Onodera;Ari Hashimoto;Junko Sasaki;Takehiko Sasaki;Koji Ueda and Hisataka Sabe
• 通讯作者: Koji Ueda and Hisataka Sabe

Tumor-derived interleukin-34 creates an immunosuppressive and chemoresistant tumor microenvironment by modulating myeloid-derived suppressor cells in triple-negative breast cancer

• DOI: 10.1007/s00262-022-03293-3
• 发表时间: 2022-09-14
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kajihara, Nabeel;Kobayashi, Takuto;Seino, Ken-ichiro
• 通讯作者: Seino, Ken-ichiro

Arf6, the evolutionarily oldest G protein, is at the core of driving malignancy and immune evasion of pancreatic cancer cells

Arf6 是进化上最古老的 G 蛋白，是驱动胰腺癌细胞恶性和免疫逃避的核心

• 发表时间: 2022
• 作者: Soichiro Hata;Ari Hashimoto;Haruka Handa;Akio Tsutaho;Takao Yoshida;Yasuhito Onodera;Satoshi Hirano;Masahiro Sonoshita;Shigeru Hashimoto;and Hisataka Sabe
• 通讯作者: and Hisataka Sabe