miR-29-3p発現上昇を介するシスプラチン誘発筋萎縮の多角的解析

miR-29-3p 表达增加介导的顺铂诱导的肌肉萎缩的多方面分析

基本信息

批准号：
22K06869
负责人：
酒井寛泰
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06869/
关键词：
シスプラチン筋萎縮 miRNA miR-29-3p family IGF-1

项目摘要

がん化学療法中には、疲労感／倦怠感を 7 割以上の患者が体験すると言われているが、詳細な機序は未だに不明である。申請者は、これまで、この疲労感／倦怠感の発症メカニズム解明の一つとして、抗がん薬が骨格筋組織に与える負の影響があるという仮説を立て、抗がん薬投与時の骨格筋組織への影響を検討してきた。また、がん患者では骨格筋量が予後と相関すること、がん化学療法により骨格筋量が減少すること、その程度が大きい症例では治療が継続できないことが知られている。申請者はこれまでに、多くのがん腫治療に使用されるシスプラチンが骨格筋萎縮を引き起こし、がん患者の予後不良因子となることを示唆したが、その発症機序は十分に理解されておらず、解明すべき課題である。申請者らは先行研究 (15K18880 および18K06706) において、シスプラチンの筋萎縮発症時の骨格筋において IGF-1 の発現量が著明に減少し、さらにIGF-1 をターゲットとするmiR-29-3p family が有意に発現上昇することを見いだした。しかし、これらの発現制御が、筋萎縮の発症機序において因果関係で結ばれるか否かについては未だ明らかになっていないため、IGF-1以外のmiR-29-3p familyのターゲットである Col1a1、Col1a2、Col3a1、Col5a1、Col5a2、Col4a1の遺伝子発現をシスプラチン投与マウスおよびシスプラチン処置のC2C12筋管細胞で検討した。その結果、シスプラチン投与による筋萎縮時ならびにシスプラチン処置のC2C12筋管細胞にはおいて、procollagen 遺伝子であるCol1a1、Col1a2、Col3a1、Col4a1、Col5a1 および Col5a2遺伝子の有意な発現抑制が引き起こされていた。したがって、IGF-1以外のmiR-29-3p family のターゲットもシスプラチンによって発現がコントロールされている可能性が示唆され、シスプラチンによる筋萎縮時のmiR-29-3p familyの発現上昇の機能的意義や病態生理学的意義が高まった。

据说超过70%的患者在癌症化疗期间会出现疲劳/不适，但具体机制仍不清楚。作为阐明这种疲劳/不适感的发生机制的一部分，申请人假设抗癌药物对骨骼肌组织具有负面影响，我们已经研究了其对肌肉组织的影响。此外，已知骨骼肌质量与癌症患者的预后相关，骨骼肌质量随着癌症化疗而减少，并且在骨骼肌质量减少程度较大的情况下不能继续治疗。申请人此前曾提出，用于治疗多种癌症的顺铂会导致骨骼肌萎缩，是癌症患者预后不良的一个因素，但其致病机制尚不完全清楚，这是一个需要澄清的问题。在之前的研究（15K18880和18K06706）中，申请人发现顺铂引起的肌肉萎缩期间骨骼肌中IGF-1的表达水平显着降低，并且靶向IGF-1的miR-29-3p家族，发现的表达显着增加。然而，尚不清楚这些表达控制是否与肌肉萎缩的发病机制存在因果关系。在顺铂治疗的小鼠和顺铂治疗的 C2C12 肌管细胞中检查了 Col1a2、Col3a1、Col5a1、Col5a2 和 Col4a1 的基因表达。结果，在由于顺铂施用引起的肌肉萎缩期间以及在用顺铂处理的C2C12肌管细胞中，前胶原基因Col1a1、Col1a2、Col3a1、Col4a1、Col5a1和Col5a2基因的表达被显着抑制。因此，提示IGF-1以外的miR-29-3p家族靶点的表达可能受到顺铂的控制，以及顺铂引起的肌肉萎缩过程中miR-29-3p家族表达增加的功能意义。重要性增加了。