がん抑制遺伝子PHLDA3の抗がん剤性心機能障害に対する生理作用の解明

阐明抑癌基因PHLDA3对抗癌药物引起的心功能障碍的生理作用

基本信息

批准号：
22K06849
负责人：
野中美希
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06849/
关键词：
PHLDA3 がん抑制遺伝子がん治療関連心機能障害腫瘍循環器学

项目摘要

近年、がん治療において遺伝子情報に基づいた個別化治療が進んでいる。がん抑制遺伝子であるp53は、多くのがん腫において機能不全を起こしていることが知られているが、一方で心不全、がん治療関連心機能障害（CTRCD）、心筋梗塞、虚血再灌流障害時に発現が上昇することが報告されている。Akt抑制因子をコードする新規がん抑制遺伝子PHLDA3はp53の標的遺伝子であり、p53により非常に強く発現誘導される一方、PHLDA3による心機能への影響は明らかになっていない。そこで本研究では、CTRCDを起こす代表的な薬剤ドキソルビシン（DOX）を用いて、PHLDA3の心機能に対する役割について検討を行った。10週齢のPHLDA3 WTマウスとKOマウスにDOX12.5 mg/kgを1回投与後、1週間観察を行い心エコーおよび生化学的解析により心機能を評価した。PHLDA3 WTマウスではDOX投与により心重量が有意に低下していた。一方、KOマウスでは心重量の低下を抑制する結果が得られた。また、qRT-PCRによる心筋のBNP発現量は、DOX投与を行ったKOマウスではWTに比べ発現量が抑制された。さらに、心不全時に発現量が増加することが知られるβミオシンヘビーチェーンについても検討を行ったところ、DOX投与によりWT、KOどちらも発現上昇が認められたが、KOマウスの発現量はWTに比べ有意に抑制されていた。さらに左室駆出率（LVEF）についてもKOマウスはWTに比べ、DOXによるLVEFの低下を抑制することが明らかとなった。以上の結果からDOX誘発性心機能障害に対しては、がん抑制遺伝子PHLDA3の遺伝子欠損が心毒性を軽減する可能性が示唆された。現在PHLDA3遺伝子欠損によるDOX心毒性軽減効果のメカニズムについてさらに解析を進めており、心筋のRNAseqによる解析を行っている。

近年来，基于遗传信息的个性化癌症治疗正在发展。众所周知，癌症抑制基因p53在许多癌中均功能失调，但据报道，其表达在心力衰竭，癌症治疗相关的心脏功能障碍（CTRCD），心肌梗死和缺血性再灌注损伤期间的表达增加。 PHLDA3是一种编码AKT抑制剂的新型癌症抑制基因，是p53的靶基因，由p53高度表达，但是phlda3对心脏功能的影响尚未澄清。因此，在这项研究中，我们使用阿霉素（DOX）研究了PHLDA3在心脏功能中的作用，阿霉素（DOX）是典型的导致CTRCD的药物。在10周龄的PHLDA3 WT小鼠和KO小鼠进行一剂DOX12.5 mg/kg后，观察到一周的小鼠，并通过超声心动图分析和生化分析评估心脏功能。在PHLDA3 WT小鼠中，DOX给药可显着降低心脏重量。另一方面，KO小鼠显示出抑制心脏体重减少的结果。此外，与WT相比，接受DOX的KO小鼠在心肌中BNP的表达水平受到抑制。此外，我们还研究了β-肌球蛋白重链，该β-肌球蛋白重链在心力衰竭期间的表达增加，尽管DOX给药均显示出WT和KO的表达增加，但与WT相比，KO小鼠的表达水平得到了显着抑制。此外，据显示，与WT相比，KO小鼠还抑制了由于DOX引起的LVEF的减少。以上结果表明，癌症抑制基因PHLDA3的基因缺乏可能会降低DOX诱导的心脏功能障碍中的心脏毒性。目前，我们正在进一步分析DOX心脏毒性降低中PHLDA3缺乏效果的作用机理，并使用RNASEQ分析心肌。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

オピオイドμ/δヘテロダイマーに対する新規モルヒナン誘導体の活性評価ー副作用及び鎮痛耐性の少ない新規鎮痛薬の開発を目指してー

新型吗啡喃衍生物对阿片类μ/δ异二聚体的活性评价 - 旨在开发副作用少、镇痛耐受性好的新型镇痛药 -

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉田遥香;山田大航;稲垣美紅;野中美希;宮野加奈子;平山重人;浦明日香;相磯沙耶花;室伏美佳;藤井秀明;上園保仁．
通讯作者：
上園保仁．

漢方薬「加味帰脾湯」によるTREK -1 K+チャネル阻害を介したオキシトシンニューロン活性化の可能性．

中草药“Kamikihito”通过 TREK -1 K+ 通道抑制激活催产素神经元的可能性。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
室伏美佳;坂本雅裕;吉田有輝;野中美希;宮野加奈子;相磯沙耶花;浦明日香;吉田遥香;藤井秀明;上園保仁．
通讯作者：
上園保仁．

新規エンドセリンA受容体拮抗薬はオピオイド製剤の長期使用で起こる鎮痛耐性および鎮痛減弱作用を解除する．

一种新型内皮素 A 受体拮抗剂可缓解长期使用阿片类药物引起的镇痛耐受和镇痛减弱。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
大島佳織;野中美希;黒田唯;宮野加奈子;高柳広;上園保仁．
通讯作者：
上園保仁．

循環器内科

心脏病学

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
廣野恵一;市田蕗子;市田蕗子;市田蕗子;市田蕗子;市田蕗子;市田蕗子;市田蕗子
通讯作者：
市田蕗子

The first structure-activity relationship study of oxytocin as a positive allosteric modulator for the μ opioid receptor

催产素作为μ阿片受体正变构调节剂的首次构效关系研究

DOI：
10.1016/j.peptides.2022.170901
发表时间：
2023
期刊：
Peptides
影响因子：
3
作者：
Mizuguchi Takaaki;Miyano Kanako;Yamauchi Risa;Yoshida Yuki;Takahashi Hideki;Yamazaki Ami;Ono Haruka;Inagaki Miku;Nonaka Miki;Uezono Yasuhito;Fujii Hideaki
通讯作者：
Fujii Hideaki