腎細胞がんの遺伝子変異に着目したプロリン水酸化酵素阻害薬の安全性評価

聚焦基因突变的脯氨酰羟化酶抑制剂在肾细胞癌中的安全性评价

基本信息

批准号：
22K06734
负责人：
水野智博
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06734/
关键词：
HIF-PHI VHL 腎細胞がんプロリン水酸化酵素阻害薬

项目摘要

2022年度は、①HIF-PH阻害薬（HIF-PHI)がvon Hippel-Lindau（VHL）腫瘍抑制因子変異株の増殖に与える影響、②HIF-PHIが抗がん剤耐性獲得に与える影響を明らかにすることを目標として研究計画を遂行した。VHL腫瘍抑制因子変異株およびVHL腫瘍抑制因子非変異株をBALB-nu/nuマウス（ヌードマウス）へ異種移植し、用量はマウス用に増量したものの、用法は実臨床と同じ設定とし、ロキサデュスタットを週3回0-200 mg/kgにて、経口投与を行った。200mg/kg投与群では、一部の個体が投与開始から21日以内に死亡した。同投与群では、ロキサデュスタットによる毒性が認められた可能性が否定できないため、腫瘍径の比較はコントロール（0mg/kg）,50,100mg/kg投与群間で実施した。ロキサデュスタット投与後の腫瘍径を比較したところ、VHL変異株では、ロキサデュスタット投与による腫瘍増殖が認められなかったものの、VHL非変異株では用量依存的な腫瘍径の増加が認められた。加えて、上記個体群の血中ヘモグロビン値を測定したところ、100mg/kg投与群のみ、コントロール群と比較して、統計学的に有意なヘモグロビン値の上昇が認められた。HIF-PHIが抗がん剤耐性獲得に与える影響を明らかにするため、腫瘍増殖が認められたロキサデュスタット100mg/kg投与群に対し、VEGF受容体阻害薬（アキシチニブ）およびmTOR阻害薬（エベロリムス）を用いた治療実験を行った。アキシチニブ投与群では抗腫瘍効果が認められなかったものの、エベロリムス投与群では、用量依存的な腫瘍増殖抑制効果が認められた。

在2022财年中，进行研究计划的目标是1）HIF-PH抑制剂（HIF-PHI）对VON HIPPEL-LINDAU（VHL）肿瘤抑制突变菌株的生长的影响，以及2）HIF-PHI对HIF-PHI对抗癌药物抵抗的获得的影响。 The VHL tumor suppressor mutant and the VHL tumor suppressor non-mutant strain were xenotransplanted into BALB-nu/nu mice (nude mice), and the dose was increased for mice, but the dose was set in the same way as in the actual clinical practice, and loxadustat was administered orally three times a week at 0-200 mg/kg.在200 mg/kg组中，一些人在管理开始后的21天内死亡。由于没有否认在同一组中观察到洛克萨斯塔特引起的毒性的可能性，因此对照（0 mg/kg）和50,100 mg/kg组进行了肿瘤大小比较。在比较肺泡后的肿瘤大小时，尽管在loxadustat施用引起的VHL突变菌株中未观察到肿瘤的生长，但在VHL非突变株中观察到肿瘤大小的剂量依赖性增加。此外，当测量上述人群中的血红蛋白水平时，与对照组相比，只有100 mg/kg组观察到血红蛋白水平的统计学显着升高。为了阐明HIF-PHI对抗癌耐药性的获取的影响，使用VEGF受体抑制剂（Axitinib）和MTOR抑制剂（依Everolimus）进行了治疗实验，该组在接受100 mg/kg的loxadustat，观察到肿瘤生长。尽管在阿昔替尼组中未观察到抗肿瘤效应，但依他莫斯组显示出肿瘤生长的剂量依赖性抑制作用。