多重がん治療の新戦略：免疫チェックポイント阻害剤とオートファジー誘導剤の併用

多种癌症治疗新策略：免疫检查点抑制剂与自噬诱导剂的组合

• 批准号: 22K06703
• 负责人: 佐藤 恵亮
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06703/
• 关键词: オートファジー; アポトーシス; 免疫チェックポイント阻害剤; 多重がん

多重がんは、原発性のがんが複数箇所に発生する疾患であり、高齢化やがん治療の発展に伴い、その患者数は世界的に増加している。本研究の目的は、免疫チェックポイント阻害剤とオートファジーを利用することで、多重がんに効果的で副作用が少ない抗がん剤治療法を見い出すことである。2022年度は、培養細胞を用いて免疫チェックポイント阻害剤の抗がん作用に対するオートファジーの関与について明らかにすることを目指した。培養がん細胞としてHT29（ヒト結腸腺がん細胞）、A549（ヒト肺がん細胞）、H1975（ヒト肺がん細胞）を使用し、免疫細胞としてヒト白血球細胞であるJurkatを使用した。免疫チェックポイント阻害剤としてニボルマブ、オートファジー誘導剤としてラパマイシン、オートファジー阻害剤としてクロロキンを使用した。まず初めにHT29、A549およびH1975に対するJurkatによる抗がん作用を検討したが、いずれの細胞においてもJurkatによる抗がん作用は認められなかった。そこで、免疫チェックポイント分子であるPD-L1の発現量を比較したところ、H1975において最もPD-L1発現量が多いこと、オートファジー阻害剤によりPD-L1発現量が増大すること、オートファジー誘導剤によりPD-L1発現量が減少することを見出した。これらの結果から、オートファジーが免疫チェックポイント分子の発現に関与していることが示唆される。次に、免疫チェックポイント分子の発現量が最も多かったH1975における免疫チェックポイント阻害剤およびJurkatによる抗がん作用を検証した。予想に反し、免疫チェックポイント阻害剤およびJurkatによる抗がん作用は認められなかった。そこでJurkatの免疫効果を最大限発揮させるために免疫細胞を賦活させて同様の実験を行ったが、Jurkatによる抗がん作用は認められなかった。

多种癌症是在多个地方发生主要癌症的疾病，随着人口年龄和癌症治疗的发展，全球患者的数量正在增加。这项研究的目的是找到对多种癌症有效的抗癌药物治疗，并且通过使用免疫检查点抑制剂和自噬，几乎没有副作用。在2022财年，目的是阐明使用培养细胞自噬参与免疫检查点抑制剂的抗癌作用。 HT29（人类结肠腺癌细胞），A549（人肺癌细胞）和H1975（人肺癌细胞）用作培养的癌细胞，而人类白细胞细胞Jurkat用作免疫细胞。 Nivolumab用作免疫检查点抑制剂，雷帕霉素作为自噬诱导剂，氯喹作为自噬抑制剂。首先，研究了Jurkat对HT29，A549和H1975的抗癌作用，但在任何一个细胞中均未观察到Jurkat的抗癌作用。因此，当比较免疫检查点分子的PD-L1的表达水平时，我们发现H1975具有最高的PD-L1表达水平，自噬抑制剂会增加PD-L1的表达水平，并且自噬诱导剂降低了PD-L1的表达水平。这些结果表明自噬参与免疫检查点分子的表达。接下来，我们检查了H1975中免疫检查点抑制剂和Jurkat的抗癌作用，其中免疫检查点分子水平最高。与期望相反，免疫检查点抑制剂和Jurkat没有观察到抗癌作用。因此，为了最大程度地提高Jurkat的免疫作用，我们通过激活免疫细胞进行了类似的实验，但Jurkat没有观察到抗癌作用。

项目成果

オートファジー阻害剤により促進されるドキソルビシン誘導アポトーシスにおけるMAPKの関与

MAPK 参与自噬抑制剂促进的阿霉素诱导的细胞凋亡

• 发表时间: 2022
• 作者: 太田夏樹;遠藤翔也;佐藤恵亮;立浪良介
• 通讯作者: 立浪良介

ゲフィチニブ誘導アポトーシスに対するオートファジーの関与

自噬参与吉非替尼诱导的细胞凋亡

• 发表时间: 2022
• 作者: 遠藤翔也;太田夏樹;佐藤恵亮;立浪良介
• 通讯作者: 立浪良介

Oral Administration of Mulberry (<i>Morus alba</i> L.) Leaf Powder Prevents the Development of Hepatocellular Carcinoma in Stelic Animal Model (STAM) Mice

口服桑叶粉可预防 Stelic 动物模型 (STAM) 小鼠发生肝细胞癌

• DOI: 10.21873/anticanres.15902
• 发表时间: 2022
• 期刊: Anticancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: WAKAME KOJI;SATO KEISUKE;KASAI MASAFUMI;KIKUCHI EMI;SHIMIZU KIHIRO;KUDO AKO;KOMATSU KEN-ICHI;NAKATA AKIFUMI
• 通讯作者: NAKATA AKIFUMI

クロロキンは小胞体ストレスを介してゲフィチニブ誘導アポトーシスを促進する

氯喹通过内质网应激促进吉非替尼诱导的细胞凋亡

• 发表时间: 2023
• 作者: 遠藤翔也;太田夏樹;佐藤恵亮;立浪良介
• 通讯作者: 立浪良介

Effect of Chloroquine on Doxorubicin-induced Apoptosis in A549 Cells

• DOI: 10.21873/anticanres.15899
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: AntiCancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Keisuke Sato;Natsuki Ota;Shoya Endo;A. Nakata;Hiroshi Yamashita;R. Tatsunami