脂肪肝炎と腸管脂肪吸収とを制御する神経―免疫クロストークの役割解明

阐明神经免疫串扰在控制脂肪性肝炎和肠道脂肪吸收中的作用

基本信息

批准号：
22K06651
负责人：
細野加奈子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06651/
关键词：
脂肪肝炎脂肪吸収 CGRP RAMP1 肥満

项目摘要

近年、肥満に伴う非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の罹病率が急増し、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)への進展が問題となっている。本研究ではNAFLDのNASHへの進展に果たすRAMP1シグナルの役割を解明すること、またRAMP1シグナルの乳糜管による脂肪吸収制御機構を解明し、NAFLDの発症・進展に関連することを明らかにすることを目的とした。本研究により、知覚神経系と免疫系との相互作用を介した脂肪肝と脂肪吸収制御の治療的意義を検証し、肥満に対する新規治療を目指した研究基盤を展開する。雄性野生型マウス(WT)およびRAMP1ノックアウトマウス(RAMP1 KO)に高脂肪食(HFD, High Fat Diet)または普通食(ND, Normal Diet)を8週齢から20週齢までの12週間給餌した。その結果、NDを摂取した場合ではWTとRAMP1 KOで差は認められなかったが、高脂肪食を摂取したRAMP1 KOではWTに比べ、体重、肝重量、内臓脂肪量、血清コレステロール値、血清ALT値の増加が認められ、組織学的に評価したNAFLD活動性スコア（肝組織像から脂肪化、炎症、肝細胞風船化をスコア化）も高値を示した。また、肝線維化関連マーカーや炎症性サイトカインの遺伝子発現の増加、Sirius Red染色ではコラーゲン線維が多く観察された。これらの結果からRAMP1シグナルは脂肪負荷による肝内の炎症や線維化を抑制する作用があることが示唆された。

近年来，与肥胖相关的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病率迅速增加，并且其进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为一个问题。在本研究中，我们旨在阐明RAMP1信号在NAFLD向NASH进展中的作用，阐明RAMP1信号控制乳糜管脂肪吸收的机制，并阐明其与NAFLD的发病和进展相关。目的。通过这项研究，我们将通过感觉神经系统和免疫系统之间的相互作用来验证脂肪肝和脂肪吸收控制的治疗意义，并开发针对肥胖新疗法的研究平台。雄性野生型小鼠（WT）和RAMP1敲除小鼠（RAMP1 KO）从8周龄至20周龄期间被喂食高脂肪饮食（HFD）或正常饮食（ND）12周。结果，当摄入ND时，WT和RAMP1 KO之间没有观察到差异，但摄入高脂肪饮食的RAMP1 KO的体重、肝脏重量、内脏脂肪量、血清胆固醇水平和血清ALT低于摄入高脂肪饮食的RAMP1 KO WT.观察到该值增加，并且组织学评估的NAFLD活动评分（基于肝脏组织学对脂肪变性、炎症和肝细胞膨胀进行评分）也显示出高值。此外，肝纤维化相关标志物和炎症细胞因子的基因表达增加，天狼星红染色观察到更多的胶原纤维。这些结果表明RAMP1信号具有抑制脂肪负荷引起的肝内炎症和纤维化的作用。