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ネクロプトーシスの脂質性制御とセラミド分子認識の解明
阐明坏死性凋亡的脂质调节和神经酰胺分子识别
基本信息
- 批准号：22K06623
- 负责人：
- 金额：$ 2.66万
- 依托单位：
- 依托单位国家：日本
- 项目类别：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份：2022
- 资助国家：日本
- 起止时间：2022-04-01 至 2025-03-31
- 项目状态：未结题
- 来源：
- 关键词：
项目摘要
これまでネクロプトーシスの実行には、RIPK3によるMLKLのリン酸化が必須として考えられてきたが、RIPK3を介さず、セラミドがMLKLのオリゴマー化・活性化を導く新たなネクロプトーシス制御分子であることを見出した。しかし、どのようなセラミド分子種が、どこで、どのようにMLKLを活性化するかは不明である。本研究では、この問いを明らかにすることで、ネクロプトーシスの脂質性制御機構の解明に挑んだ。ビオチン化短鎖C6-セラミドを用いたpull-downアッセイ系において、セラミドはリコンビナントMLKLに相互作用することが判明した。さらに、その構造変化への作用を解析したところ、短鎖C6-セラミドはオリゴマー化を促進することを見出した。人工的に細胞形質膜でのセラミドを増加させるために、bSMaseを選択的に細胞形質膜に強制発現させた。その結果、MLKLはセラミド豊富な細胞形質膜へ移行し、細胞死が誘導された。この細胞死は、MLKLノックダウンすることで抑制された。これらから、セラミドは、MLKLと相互作用することでそのオリゴマー化・活性化し、ネクロプトーシスを誘導すると考えられる。今後、セラミド分子種の特定が必要である。
到目前为止，RIPK3对MLKL的磷酸化被认为对坏死性致命至关重要，但我们发现神经酰胺是一种新的坏死性调节分子，导致MLKL的寡聚和激活而无需使用Ripk3。但是，目前尚不清楚哪种神经酰胺分子物种在哪里和如何激活MLKL。这项研究发现了这个问题，并试图阐明坏死作用的脂质调节机制。在使用生物素化的短链C6-陶瓷的下拉测定系统中，发现神经酰胺与重组MLKL相互作用。此外，当分析其对结构变化的影响时，发现短链C6钙酰胺会促进寡聚。 BSMase在质膜上有选择地强迫表达，以在质膜上人为地增加神经酰胺。结果，MLKL迁移到富含神经酰胺的细胞质膜，诱导细胞死亡。 MLKL敲低抑制了这种细胞死亡。从这些结果中可以认为，神经酰胺与MLKL相互作用并激活其低聚并诱导坏死。将来有必要识别神经酰胺分子物种。
项目成果
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