蛋白アセチル化修飾を標的としたサルコペニア発症機序の解明と治療法開発

阐明肌肉减少症的发病机制并开发针对蛋白质乙酰化修饰的治疗方法

• 批准号: 22K06632
• 负责人: 細田 隆介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06632/
• 关键词: サルコペニア; SIRT1; 老化; オートファジー; 骨格筋

加齢に伴う筋萎縮と筋力低下で定義されるサルコペニアの予防は健康寿命の延伸に重要である。NAD+依存性脱アセチル化酵素であるSIRT1は標的蛋白を脱アセチル化して細胞のストレス耐性を高める。申請者は、老齢マウスではサルコペニアに伴いアセチル化蛋白が増加しており、これらはSIRT1活性化薬により抑制されること、そして骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスはアセチル化蛋白の増加とサルコペニアを呈することを見出した。さらに、サルコペニアの機序として重要なIGF1/mTORC1活性の低下は老齢マウスや骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスでは見られないのに対し、老齢マウスと骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスの筋組織で共通のアセチル化蛋白の増加が見られた。従って加齢に伴うSIRT1活性低下による未知の標的蛋白のアセチル化亢進がサルコペニアに寄与する可能性を想起した。本研究の目的は、蛋白アセチル化修飾の観点からサルコペニアの発症機序を解明し、新しい治療法に結びつく知見を得ることである。本年度の研究において老齢マウス、SIRT1活性化薬レスベラトロールを投与した老齢マウス、および骨格筋特異的SIRT1ノックアウトマウスから骨格筋組織を採取した。これらのサンプルを用いて抗アセチル化リジン抗体で免疫沈降して集めたアセチル化蛋白を蛋白質量解析で同定し、老化とSIRT1ノックアウトで共通して増加するアセチル化蛋白を網羅的に調べた。そして、検出された蛋白の中で、1) 検出量が多く、2) 加齢やSIRT1ノックアウトによるアセチル化の変動が大きい蛋白の解析をおこなった。結果として代謝経路に関与する蛋白が老化とSIRT1ノックアウトでアセチル化を受ける可能性を見出した。

预防肌肉减少症是由于肌肉萎缩和与衰老相关的肌肉无力而定义的，这对于延长健康的预期寿命很重要。 SIRT1是NAD+依赖性的乙酰化酶，可去除靶蛋白并增强细胞应激性。由于肌肉减少症，申请人增加了乙酰化蛋白，该肌肉症被SIRT1激活药物抑制，并且骨骼肌特异性SIRT1基因敲除小鼠的乙酰化蛋白质增加并呈现肌肉减少症。此外，由于在旧的小鼠和特定于骨骼肌的骨骼肌肉中，IGF1/mTORC1活性的降低是在肌肉组织中发现的看到乙酰化蛋白的增加。因此，它使我想起了由于伴随衰老的SIRT1活性引起的未知靶蛋白乙酰化增加的可能性可能会导致肌肉减少症。这项研究的目的是从蛋白质乙酰化修饰的角度阐明肌肉减少症的发作机理，并获得知识，从而实现新的治疗。在今年的研究中，从旧的老鼠，旧的老鼠中收集了骨骼肌组织，该小鼠施用了SIRT1激活药物的较少的菜limestrol和骨骼肌 - 特异性SIRT1基因敲除小鼠。使用这些样品，通过蛋白质量分析鉴定了通过抗鉴定蜥蜴抗体收集的乙酰化蛋白质，并且经过全面检查了衰老和SIRT1敲除乙酰化蛋白通常增加的乙酰化蛋白。在检测到的蛋白质中，分析了1）检测到的量很高，2）分析了由于衰老和SIRT1敲除，蛋白质的分析较大。结果，他发现参与代谢路线的蛋白质可能是老化的，并且由于老化和SIRT1敲除而导致乙酰化。

项目成果

The activation of SIRT1 in skeletal muscle preserves autophagic activity and improves age-related sarcopenia

骨骼肌中 SIRT1 的激活可保留自噬活性并改善与年龄相关的肌肉减少症

• 发表时间: 2022
• 作者: 難波 七海 ; 柚木崎 美織 ; 近藤 悠希 ; 山田 侑世 ; 竹尾 透 ; 中潟 直己 ; 江良 択実 ; 東 大志 ; 本山 敬一 ; 有馬 英俊 ; 関 貴弘 ; 倉内 祐樹 ; 香月 博志 ; 松尾 宗明 ; 檜垣 克美 ; 入江 徹美 ; 石塚 洋一;細田 隆介
• 通讯作者: 細田 隆介

Resveratrol, a SIRT1 activator, attenuates aging-associated alterations in skeletal muscle and heart in mice.

白藜芦醇是一种 SIRT1 激活剂，可减轻小鼠骨骼肌和心脏与衰老相关的变化。

• DOI: 10.1016/j.jphs.2023.04.001
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Hosoda Ryusuke;Nakashima Ryuta;Yano Masaki;Iwahara Naotoshi;Asakura Seidai;Nojima Iyori;Saga Yukika;Kunimoto Risa;Horio Yoshiyuki;Kuno Atsushi
• 通讯作者: Kuno Atsushi