NLRP3インフラマソーム阻害作用を持つ天然物を活用した創薬研究への展開

使用抑制 NLRP3 炎性体的天然产物进行药物发现研究的进展

• 批准号: 22K06627
• 负责人: 本田 裕恵
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Toyama Prefectural Institute for Pharmaceutical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06627/
• 关键词: NLRP3インフラマソーム; カンゾウ

近年、糖尿病や肥満等の生活習慣病は、免疫系の破綻に伴う慢性の持続性炎症を基盤として発症・進展することが明らかになっている。我々は生薬甘草の成分イソリクイリチゲニン（ILG）が強力なNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を持ち、高脂肪食摂餌糖尿病マウスにおいて内臓脂肪組織の慢性炎症を改善することでインスリン抵抗性を改善すること、また内臓脂肪組織線維化を抑制することを明らかにしてきた。さらにILGが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルマウスにおいて肝臓組織の線維化を抑制するという知見を得ている。これらの成果を踏まえ本研究では、(1)ILGのNLRP3インフラマソーム活性化阻害機序を明らかにすること、(2)NASHモデルに対するILGの抗線維化作用の機序を明らかすること、を目的とする。本研究により、ILGの標的分子を解明し、NLRP3インフラマソームに関連があるとされている疾患の予防法や治療法の開発を目指す。(1)に関しては、ILGの標的タンパク候補として絞り込んだ2種のリコンビナントタンパクを入手し、各々のタンパクとILGとの直接的な結合について質量分析計を用いた検討を行った。また、ビーズにILGを固定し、上記２種のタンパクとの結合についてウェスタンブロッティングにて検討を行った。(2)に関してはNASHモデルマウス（コリン欠乏・メチオニン減量高脂肪食摂餌：CDAHFD）にILGを混餌投与し、CDAHFD摂餌によって肝臓に動員されるマクロファージに対するILGの影響についてフローサイトメーターを用いて検討した。また以前に腸内細菌について行った解析で、普通食摂餌マウスよりも高脂肪食摂餌マウスで減少し、ILGを混餌することにより顕著に増加する腸内細菌について、CDAHFD摂餌マウスでの影響を検討した。

近年来，已经清楚的是，糖尿病和肥胖症等与生活方式相关的疾病的发生和发展是基于与免疫系统崩溃相关的慢性持续炎症。我们发现草药甘草中的一种成分异甘草素（ILG）对NLRP3炎症小体活化具有很强的抑制作用，并且它可以改善高脂饮食的糖尿病小鼠内脏脂肪组织的慢性炎症，从而导致胰岛素抵抗已被证明可以改善内脏脂肪组织纤维化并抑制内脏脂肪组织纤维化。此外，我们还了解到ILG可抑制非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型小鼠肝组织的纤维化。基于这些结果，本研究旨在（1）阐明ILG抑制NLRP3炎症小体激活的机制，以及（2）阐明ILG在NASH模型中的抗纤维化作用的机制。通过这项研究，我们旨在阐明ILG的靶分子，并开发被认为与NLRP3炎症小体相关的疾病的预防和治疗方法。关于(1)，我们筛选出两种重组蛋白作为ILG目标蛋白候选，并使用质谱仪研究了每种蛋白与ILG之间的直接结合。此外，将ILG固定在珠子上，通过Western blotting检测其与上述两类蛋白质的结合。关于（2），我们对 NASH 模型小鼠（胆碱缺乏、蛋氨酸减少的高脂饮食：CDAHFD）施用 ILG，并使用流式细胞仪检查 ILG 对通过 CDAHFD 喂养而募集到肝脏的巨噬细胞的影响。它。此外，在之前对肠道细菌的分析中，我们发现，与喂养正常饮食的小鼠相比，喂养高脂肪饮食的小鼠肠道细菌减少，而当喂养ILG时，我们考虑了其影响。

项目成果

富山県薬事総合研究開発センター

富山县药事研究开发中心

イソリクイリチゲニンによる腸内細菌叢の変動を介したメタボリックシンドロームの改善

异甘草素通过改变肠道菌群改善代谢综合征

• 发表时间: 2022
• 作者: 石橋璃子;古澤之裕;西川美宇;生城真一;長井良憲
• 通讯作者: 長井良憲