Quantitative structure-activity relationship analysis of anti-inflammatory drugs with activate Nrf2

激活Nrf2的抗炎药物构效关系定量分析

基本信息

批准号：
22K06572
负责人：
山川直樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shujitsu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

核因子赤血球系2-関連因子2(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2: Nrf2)は、酸化ストレスにより活性化される転写因子であり、炎症増悪因子に関わる遺伝子発現の抑制や、生体防御に関与する遺伝子群の転写を促進することから、新しいタイプの抗炎症薬の標的として注目されている。近年、天然物や食品由来の成分などからNrf2を活性化させる化合物が多数同定され、これらの中には実際に医薬品として臨床使用されているものも含まれる。一方、アスピリンやインドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症薬（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: NSAIDs）は、優れた解熱・鎮痛・消炎作用を示す医薬品として知られているが、一部のNSAIDsはNrf2の活性化に依存して抗炎症・抗酸化に関わるヘムオキシゲナーゼ(HO)-1を誘導することが報告されている。そこで本研究では、NSAIDsの化学構造とNrf2の活性化作用との相関（構造活性相関）を解析し、どのような化学構造がNrf2の活性化に寄与しているのかを明らかにする。2022年度は、細胞株を用いたin vitroの評価系を用いて、既存NSAIDsのNrf2活性化作用を網羅的に解析した。具体的には、国内外から入手した約60種類のNSAIDsについて、ルシフェラーゼ遺伝子が導入されたHEK-293細胞株（ヒト胎児の腎由来の細胞株）を用い、それぞれの化合物のNrf2活性化作用をルシフェラーゼレポーターアッセイ法で評価した。その結果、8種類の化合物が細胞生存率に影響を与えない濃度でNrf2活性化に対して有効性を示した。また、類似の基本骨格をもつNSAIDsであっても、基本構造に結合している官能基の種類に依存してNrf2活性化の程度が異なることが示唆された。

核因子 - 果皮2相关因子2（NRF2）是一种被氧化应激激活的转录因子，并吸引了注意作为新型抗炎药的靶标，因为它抑制了与炎症性恶化因子相关的基因表达，并促进涉及生物学防御基因转录的基因。近年来，已经从天然产品和食品衍生的成分中鉴定出激活NRF2的许多化合物，其中一些化合物实际上已在临床上用作药物。另一方面，非甾体类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林和放烟蛋白是称为药物，表现出极好的抗热，镇痛和抗炎特性，但据报道一些NSAID可以诱导抗激态和抗毒剂的激活量，诱导血红素酶（HO）-1，抑制了静脉激活。因此，在这项研究中，我们分析了NSAIDS的化学结构与NRF2的激活作用之间的相关性（结构活性关系），并阐明了哪种化学结构有助于NRF2的激活。在2022财年，我们使用细胞系使用体外评估系统，全面分析了现有NSAID的NRF2激活效应。具体而言，使用HEK-293细胞系（源自人类胎儿人的肾脏衍生出的细胞系）评估了大约60种从日本和国外获得的NSAID，并引入了荧光素酶基因，并通过A Luciferase Encorter eporter分析评估了每种化合物的NRF2激活效果。结果，八种化合物在不影响细胞存活的浓度下对NRF2激活显示有效性。还建议，即使对于具有相似基本骨骼的NSAID，NRF2激活的程度也取决于与基本结构结合的功能组的类型。