粘液腫様僧帽弁疾患におけるmatricryptinsを介した新規発症機構解明

阐明基质隐蛋白介导的粘液瘤性二尖瓣疾病的新发病机制

基本信息

批准号：
22K06009
负责人：
岡田宗善
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

イヌの代表的な心疾患である粘液腫様僧帽弁疾患(myxomatous mitral valve disease; MMVD)の原因となる僧帽弁変性を制御する治療法開発のためには、弁変性機構の解明が必要である。本研究はIV型collagen由来matricryptinsに着目し、その僧帽弁変性における病態生理学的役割を明らかにすることを目的とする。本年度は1)ラット僧帽弁より弁間質細胞(valvular interstitial cells; VICs)を単離培養し、transforming growth factor (TGF)-β1による活性型VICsへの分化誘導に及ぼすIV型collagen α1鎖由来arrestenおよびIV型collagen α2鎖由来canstatinの影響を検討した。また2)ラット僧帽弁器官培養標本を作製し、TGF-β1刺激によりMMVD様の弁変性を誘導できるか検討した。さらに、同標本におけるmatricryptins発現の変化を検討した。その結果、1) ArrestenおよびcanstatinがTGF-β1刺激によるVICsの活性化（α-smooth muscle actin; α-SMA発現の増加を指標とする）に影響を及ぼす傾向が認められた。また2)ラット僧帽弁器官培養標本をTGF-β1刺激することにより、弁の肥厚や線維配列の乱れなどのMMVD様の弁変性を示すことを明らかにした。さらに同モデルにおいて対照群と比べてarresten発現が増加する傾向が認められた。本モデルは老齢ラットを用いた自然発症僧帽弁変性モデルよりも安定して短期間で弁変性を起こすことができるため、今後の解析(matricryptinsの発現動態や機能の解析)に使用する。これらの成果は学術集会で発表した。

为了开发控制二尖瓣变性的治疗方法，二尖瓣变性会导致粘液性二尖瓣病（MMVD）（一种狗的常见心脏病），有必要阐明瓣膜变性的机制。本研究的目的是关注 IV 型胶原衍生的基质隐蛋白并阐明其在二尖瓣变性中的病理生理学作用。今年，我们将1）从大鼠二尖瓣中分离和培养瓣膜间质细胞（VIC），并通过源自IV型胶原α1链的转化生长因子（TGF）-β1来影响诱导分化为活性VIC的效果；研究了arresten和IV型胶原α2链衍生的canstatin的作用。 2)我们制备了大鼠二尖瓣器官培养标本并研究了TGF-β1刺激是否可以诱导MMVD样瓣膜变性。此外，我们检查了同一标本中基质隐蛋白表达的变化。结果，1) Arresten 和 Canstatin 倾向于影响 TGF-β1 刺激诱导的 VIC 激活（如 α-平滑肌肌动蛋白增加；α-SMA 表达所示）。 2）我们发现用TGF-β1刺激培养的大鼠二尖瓣器官会引起MMVD样瓣膜变性，包括瓣膜增厚和纤维排列紊乱。此外，与对照组相比，同一模型中的抑制表达有增加的趋势。该模型将用于未来的分析（matricryptins 的表达动态和功能分析），因为与使用老年大鼠的自发二尖瓣变性模型相比，该模型可以更稳定且在更短的时间内引起瓣膜变性。这些结果在一次学术会议上公布。