Development of 3D-Conformational Descriptors of Organic Fragments for Design of Molecular Structures using Deep Neural Network

使用深度神经网络开发用于分子结构设计的有机片段 3D 构象描述符

基本信息

批准号：
22K05073
负责人：
和泉博
金额：
$ 2.41万
依托单位：
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

１）生体分子ディープラーニング解析システムの開発SARS-CoV-2多重変異株であるオミクロン株はデルタ株と異なり、肺に起因する重症度例が少なくなっており、カテプシンが関与するエンドサイトーシスにより感染が進行すると考えられている。しかしながら、なぜオミクロン株BA.1亜型はフーリン切断配列を持つのにS1/S2サブユニット切断が起こりにくくなっているのか、いかに原形質膜融合を経由しないのに効果的にウィルスが生成されるのか未だよくわかっていない。その解析に適用するため、まず、立体配座可変性予測システムSSSCPredsの変換結果の配列マップ及び分子モデル上マップを作成するソフトウェアを開発した。解析から、N679K変異によりS1/S2切断後オミクロン株のみC末端がαヘリックス型配座でrigidになっており、BA.1亜型では切断のための活性化エネルギーが高くなっており、切断が起こりにくくなっていること、rigidになることによりNeuropilin-1とより相互作用しやすくなっていると考えられることが明らかとなった。さらに、立体配座可変性はウィルス変異株の熱力学的安定性と相関しており、夏、冬にエピデミックを起こす変異株について、亜型を含めてこの立体配座可変性により区別できた。このことから、SSSCPredsが季節、地理的変動性をトレースするための生物地球化学的解析ツールとしても利用できることがわかった。さらに、ウィルスによりアミノ酸残基100未満のペプチドも発現されることから、SSSCPredsの構築と同様な方法を用いて、アミノ酸残基50以上の予測2種類、アミノ酸残基20以上の予測1種類のディープニューラルネットワークシステムをもつPepPredsを構築し、ORF6、ORF7a、ORF8、ORF10、ORF14等の立体配座可変性予測を行った。

1）生物分子深度学习分析系统的开发与三角洲菌株不同，Omicron菌株是一种SARS-COV-2多重突变体菌株，肺部引起的严重程度较少，并且人们认为感染由于涉及canter蛋白的内吞作用而导致的感染进展。然而，仍然不知道为什么Ommicron菌株BA.1亚型具有脂肪蛋白的裂解序列，但不太可能引起S1/S2亚基裂解，以及如何有效地产生病毒而不通过质膜膜融合。为了将其应用于此分析，我们首先开发了软件，以创建一个序列图和映射，并在构象变异性预测系统SSSCPREDS的转换结果的分子模型上。分析表明，在由于N679K突变引起的S1/S2裂解之后，仅在α-螺旋构象中，Omicron应变的C末端是刚性的，并且在BA.1亚型中，切割的激活能量更高，使得裂解很难发生刚性，并且与Neuropil的相互作用使其更难以相互作用。此外，构象变异性与病毒突变体的热力学稳定性相关，而包括亚型在内的构象变异性可以针对在夏季和冬季经历流行病的突变体进行区分。这表明SSSCPREDS也可以用作追踪季节性和地理变异性的生物地球化学分析工具。此外，由于病毒也少于100个氨基酸残基的肽也表达了两种类型的预测，具有50或更多的氨基酸残基和一种类型的预测，具有20或更多的氨基酸残基的预测，使用类似于SSSCPREDS的构建的方法，以及诸如ORF6，ORF7A，ORF7A，ORF7A，ORF的构造，ORF7A，ORF11，ORF7A，ORF。