酵素反応場を活用した反応障壁の自在制御を可能にする基質設計手法の確立

建立可利用酶反应场自由控制反应势垒的底物设计方法

• 批准号: 22K05024
• 负责人: 麻田 俊雄
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05024/
• 关键词: 高速・高信頼性MDシミュレーション; 効率的反応経路最適化; 自由エネルギー寄与マップ; 反応制御分子設計; SARS-CoV-2; MPro; 酵素阻害機構; 酵素反応場; 機械学習支援

"どのようにすれば理論的に酵素反応場を取り入れて、高効率かつ自在に巨大分子系における反応の自由エネルギー障壁を制御できるか"が、本研究の主たる「問い」である。これに答えるため、新型コロナウィルスが産生するメインプロテアーゼ MPro とその阻害剤 N3 の触媒反応について検討した。この反応障壁が低いと新型コロナウィルスの増殖を阻止することができ、効果的な薬剤候補となりうる。具体的には、初年度である本年度は MPro と N3 の複合体について力場計算により反応物としての構造の生成を行うことに成功し、反応経路最適化手法の一つである Nudged Elastic Band 法を用いて酵素反応の自由エネルギー面上における反応経路の最適化に成功した。得られた反応経路にそって自由エネルギープロファイルも同時に得ることができたことから、本反応に及ぼす酵素反応場を構築する要素である Mpro を構成する各アミノ酸からの自由エネルギーへの寄与を独自に開発した自由エネルギー寄与分割を用いて解明する研究にも着手した。通常、QM/MM 法を用いた自由エネルギー反応経路の最適化は、QM 領域の計算レベルを下げることで実行している。一方、我々の CDRK 法という手法を用いると高い信頼性を保ちつつ高速に QM/MM 法を実行することが可能となるため、信頼性が高い結果を得ることができる点が特徴の一つである。新型コロナウィルスは世界的なパンデミックを引き起こしたことから、すでにいくつかの反応経路の最適化に関わる先行研究が報告されている。これらは信頼性が低い計算レベルを用いていることから、周辺の水分子の介在が必要であるか否か、反応の中間状態が存在するか否かについて異なった結果と解釈がなされてきた。本研究の結果、反応は水分子が介在することなく進行し、かつ中間状態が存在することを明確に示した。

这项研究的主要问题是“如何从理论上结合酶反应场来高效、自由地控制大分子体系中反应的自由能垒？”为了回答这个问题，我们研究了新型冠状病毒产生的主要蛋白酶MPro与其抑制剂N3之间的催化反应。如果这种反应屏障较低，就可以抑制新型冠状病毒的生长，使其成为有效的候选药物。具体来说，今年，即我们的第一年，我们成功地利用 MPro 和 N3 复合材料的力场计算生成了作为反应物的结构，并应用了反应路径优化方法之一的微移弹性带方法。我们成功地利用 优化了酶促反应自由能表面上的反应途径。由于我们能够同时获得沿着所获得的反应路径的自由能分布，因此我们能够唯一地估计构成Mpro的每个氨基酸对自由能的贡献，Mpro是构建该反应的酶反应场的元素。我们还开始研究利用我们开发的自由能贡献分解来阐明这一点。通常，使用QM/MM方法优化自由能反应路径是通过降低QM区域的计算水平来进行的。另一方面，使用我们的CDRK方法，可以在保持高可靠性的同时高速执行QM/MM方法，因此其特征之一是可以获得高度可靠的结果。由于新型冠状病毒引起全球大流行，此前关于优化多种反应途径的研究已有报道。由于这些方法使用的计算可靠性较低，因此对于周围水分子的干预是否必要以及反应的中间状态是否存在存在不同的结果和解释。这项研究的结果清楚地表明，反应在没有水分子干预的情况下进行，并且存在中间状态。

项目成果

ジチエノベンゾチアゾールを基盤とした有機半導体の開発

基于二噻吩并苯并噻唑的有机半导体的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡本温貴; 岡田侑也;音野智哉 ;西田直之;佐藤寛泰;大垣拓也;太田英輔;松井康哲;林晃敏;永瀬隆;麻田俊雄 ;内藤裕義;池田浩
• 通讯作者: 池田浩

Computational investigation of the inhibitor reaction on the free energy surface between SARS-CoV-2 Mpro and N3 complex

SARS-CoV-2 Mpro 和 N3 复合物之间自由能表面抑制剂反应的计算研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 川澄 渚;今道 颯人;土屋 美月;Antomne Alexandre Caunes;井田 徹哉;Toshio Asada
• 通讯作者: Toshio Asada

π共役系における多体効果が電荷移動度に及ぼす影響の理論的解析

π共轭体系多体效应对电荷迁移率影响的理论分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Antomne A. Caunes;Mizuki Tsuchiya;Hayato Imamichi;Nagisa Kawasumi;Mit- suru Izumi and Tetsuya Ida;田中 優衣，小関 史朗，満田 祐樹，麻田 俊雄
• 通讯作者: 田中 優衣，小関 史朗，満田 祐樹，麻田 俊雄