Development of gene therapy for Rett syndrome / MECP2 duplication syndrome by regulating the expression of MECP2

通过调节MECP2的表达开发针对Rett综合征/MECP2重复综合征的基因疗法

• 批准号: 21KK0297
• 负责人: 宮内 彰彦
• 金额: $ 9.82万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022 至 2024
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0297/
• 关键词: MECP2; 遺伝子治療; 脳オルガノイド; miRNA; microRNA; Rett症候群

本研究は、病因遺伝子の機能喪失でRett症候群を発症し、過剰に発現してもMECP2重複症候群を発症するような遺伝子発現量が規定されている疾患でいかに遺伝子発現量を調節し、AAVベクターを用いた遺伝子治療を開発するかという点である 。その解決方法として、micro RNA(miRNA)を用いた発現制御の方法に焦点を当て、Rett症候群/MECP2重複症候群の遺伝子治療を開発することが目標とする。miRNAは、様々な蛋白をコードするRNAの分解や翻訳を制御する機能があり、発現制御を要する難治疾患の新規治療法として有望と考えている。そのため、神経形成の研究の中でも特にmiRNAの知識が豊富であるBalor College of Medicineの海外共同研究者、Ronald Parchem博士の所属する研究室にて、申請者が2022年7月より研究を行い、miRNAに関する指導を受けている。2022年度の渡航後は、MECP2をターゲットとするmiRNAの一つで、同研究室で大きな実績をあげているmiR302ノックアウトマウスなどを用いてmiRNAに関する技術を学んでいる。miR302は神経発生に大きく関与するmiRNAで、ノックアウトにより神経管の閉鎖が障害されノックアウトマウスは致死的となる。しかしmiR302のヘテロ接合性欠損マウスは生存可能であり、一方で水頭症を来すなど発現量に依存して神経発生に与える影響が変わるなど性質をもっており、MECP2をターゲットとするmiRNAとしてMECP2重複症候群やMECP2の機能喪失変異によるRett症候群の治療開発（miRNAの導入による遺伝子作用の調節方法などの技術）と関連づけて検討を行っている。

在这项研究中，由于病原基因的丧失，基因表达量调整了遗传表达的量，并发展了MECP2重复的综合征，即使出现过多的综合征。作为解决方案，目标是使用微RNA（miRNA）专注于表达控制方法，并发展RETT综合征/MECP2副本综合征的遗传处理。 miRNA认为，需要表达控制的顽固性疾病的一种有希望的治疗方法，该疾病控制着编码各种蛋白质的RNA的分解和翻译。因此，申请人于2022年7月在实验室进行研究，巴勒医学院的海外联合研究员罗纳德·帕切姆（Ronald Parchem）对神经形成知识有丰富的知识关于它的指导。在2022财年旅行之后，使用miR302敲除小鼠，靶向MECP2并研究miRNA技能的miRNA之一，这在实验室中取得了巨大成就。 miR302是一种极大地参与神经出现的miRNA，敲除随着神经管的闭合而受到损害，敲除小鼠是致命的。然而，另一方面，Heter302的异质小鼠正在幸存，例如改变对脑积水引起的神经基因发育的影响，而MECP2重复综合征是针对MECP2的miRNA。由于MECP2的功能损失和回忆（例如通过引入miRNA调整遗传作用）引起的RETT综合征。