ヒトiPS細胞由来オルガノイドを用いたフルクトースによる疾患形成メカニズムの解明

使用人类 iPS 细胞衍生的类器官阐明果糖导致疾病的机制

基本信息

批准号：
22K10494
负责人：
宗綱栄二
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10494/
关键词：
フルクトースオルガノイド iPS

项目摘要

フルクトースは天然甘味料として清涼飲料水や加工食品に広く使用されている。ここ数十年で消費量は飛躍的に増加し、代謝疾患の発症要因になることが指摘されている。しかし、その詳細な分子機構については不明な点が多く、予防や治療の観点から解明が強く求められている。近年、栄養因子による疾患発症の分子機構として，塩基配列の変化によらないエピゲノム変化（DNAメチル化やヒストン修飾など）の関与が注目されている。申請者もフルクトースの悪影響について、エピゲノムの視点からアプローチしてきた。そして、肝臓における代謝異常について、脂肪酸異化作用を担う遺伝子にDNAメチル化異常を報告してきた。しかし、これら結果は、フルクトース暴露により病気になった組織での解析であり、病気が起きた結果を見ているにすぎない。つまり、病気を形成していく過程において、DNAのメチル化の役割は不明である。正しく発症の分子機構を解明するには、病気になってから組織を研究するのではなく、正常な組織が変化していくメカニズムを研究する必要がある。そこで本研究ではオルガノイドを用いる。2022年度はヒトiPSオルガノイドの作成が安定しないため、ラット肝臓オルガノイドを用いて予備的検討を行った。ラット肝臓オルガノイドにオレイン酸を48時間作用させ遺伝子発現を解析したところ、FASNやPPARAなどの遺伝子発現に変動が見られた。これらの遺伝子は生体内においてもオレイン酸での変動が報告されている。このことからオルガノイドでも生体の反応が観察されることがわかった。

果糖被广泛用于软饮料和加工食品中，作为天然甜味剂。有人指出，最近几十年的消费量急剧增加，导致代谢性疾病。但是，详细的分子机制通常是未知的，从预防和治疗的角度来看，这是强烈要求的。近年来，作为营养因素引起的疾病发展的一种分子机制，表观遗传学变化的参与（例如DNA甲基化，病变修饰等）并不是由于碱基序列的变化引起的，引起了人们的注意。申请人还从表观基因组的角度接触了果糖的不良影响。他报道了有关肝脏代谢异常的DNA甲基化异常，该基因负责脂肪酸。但是，这些结果是由于果糖暴露而生病的组织中的分析，并且仅研究了该疾病的结果。换句话说，在形成疾病的过程中，DNA甲基化的作用尚不清楚。为了正确阐明发作的分子机制，有必要研究正常组织变化的机制，而不是在生病后研究组织。因此，在这项研究中，使用了器官。在2022财年，使用大鼠肝癌进行了初步研究，因为人IPS器官的产生不稳定。油酸起作48小时对大鼠肝癌的作用并分析了遗传表达。这些基因的体内已经报道了油酸波动。这表明在器官中观察到活体的反应。