ゲノム不安定性疾患の新規疾患原因遺伝子変異同定法の確立と探索

基因组不稳定疾病致病基因突变鉴定新方法的建立与探索

• 批准号: 21K19844
• 负责人: 中沢 由華
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19844/
• 关键词: ゲノム不安定性疾患; VUS

次世代ゲノム解析技術が普及してきたことにより、各種疾患の発症原因となっている遺伝子変異の同定が急速に進んできた。しかし、同定される変異の多くは、疾患原因である事の確証が得られやすい、エキソン領域あるいはエキソンとイントロンの境界領域に生じたものである。一方、病的意義が明らかでない変異 (Variants of Uncertain Significance: VUSs)のデータも大量に蓄積されてきているが、これらVUSの疾患発症原因としての検証あるいは生物学的な意義付けについては、十分には行われていない。本研究ではゲノム不安定性を示す遺伝性疾患群を対象として、マルチオミクス的アプローチによりVUSの病原性について検討・評価し、疾患原因変異を同定する新たな手法の構築に取り組んでいる。ゲノム不安定性疾患群は、DNA損傷応答やDNA修復機構の先天的な異常により発症する様々な遺伝性疾患を包括しており、多種類の希少な疾患も含まれる。一般的に、次世代ゲノム解析で疾患原因変異が同定されるのは、およそ30-40%程度と言われており、残りの60-70%は発症原因が不明なままである。そこで、次世代ゲノム解析のみでは疾患原因が特定できないゲノム不安定性疾患疑い症例について、VUSの病原性評価により新規疾患原因変異の特定を目指した。また、マルチオミクス的アプローチを応用して、疾患治療薬・緩和薬・予防薬の探索にも取り組んだ。本年度は、初年度の解析にて特定された新規疾患原因変異を標的とした疾患治療薬・緩和薬・予防薬探索を実施し、有力な候補を得たほか、継続した対象症例の収集とVUSの病原性検証を行ったところ、さらに新たな疾患原因変異の同定に成功した。

随着下一代基因组分析技术的普及，在识别导致各种疾病发作的基因突变方面取得了快速进展。然而，大多数发现的突变发生在外显子区域或外显子-内含子边界区域，很容易确认它们是否致病。另一方面，关于无明确病理学意义的变异体（VUS）已经积累了大量的数据，但由于尚未对这些VUS的发病原因进行充分的验证或生物学意义。 。在这项研究中，我们正在使用多组学方法来检查和评估 VUS 的致病性，针对一组表现出基因组不稳定的遗传疾病，并致力于构建一种新的方法来识别致病突变。基因组不稳定疾病包括多种由先天性DNA损伤反应和DNA修复机制异常引起的遗传性疾病，也包括许多罕见疾病。一般来说，下一代基因组分析可以在大约 30-40% 的病例中识别出致病突变，而其余 60-70% 的病例病因仍不清楚。因此，我们的目的是通过评估 VUS 对疑似基因组不稳定疾病的致病性来识别新的致病突变，这些疾病的病因无法仅通过下一代基因组分析来确定。我们还应用多组学方法来寻找治疗、姑息和预防药物。本财年，我们针对第一年分析中发现的新型致病突变进行了疾病治疗、姑息治疗和预防药物的搜索，并获得了有希望的候选药物，在验证了病毒的致病性后，我们还继续收集目标病例。 ，我们成功地鉴定出一种新的致病突变。

项目成果

ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation.

• DOI: 10.1038/s41556-021-00688-9
• 发表时间: 2021-06
• 期刊: Nature cell biology
• 影响因子: 21.3
• 作者: van der Weegen Y;de Lint K;van den Heuvel D;Nakazawa Y;Mevissen TET;van Schie JJM;San Martin Alonso M;Boer DEC;González-Prieto R;Narayanan IV;Klaassen NHM;Wondergem AP;Roohollahi K;Dorsman JC;Hara Y;Vertegaal ACO;de Lange J;Walter JC;Noordermeer SM;Ljungman M;Ogi T;Wolthuis RMF;Luijsterburg MS
• 通讯作者: Luijsterburg MS

転写共役修復機構の分子メカニズムとその破綻による生体影響の解明.

阐明转录偶联修复机制的分子机制及其破坏的生物学效应。

• 发表时间: 2022
• 作者: 中沢由華;岡泰由;森永浩伸;何予希;荻朋男.
• 通讯作者: 荻朋男.

名古屋大学環境医学研究所HP

名古屋大学环境医学研究所HP

RPB1-K1268とUVSSA-K414位でのユビキチン化修飾は転写と共役したヌクレオチド除去修復機構に必要.

RPB1-K1268 和 UVSSA-K414 的 K1268 和 K414 位点的泛素化修饰是转录偶联核苷酸切除修复机制所必需的。

• 发表时间: 2021
• 作者: Fujihara Y;Kobayashi K;Abbasi F;Endo T;Yu Z;Ikawa M;Matzuk MM.;中沢由華.
• 通讯作者: 中沢由華.

LUMC(オランダ)

LUMC（荷兰）