Nonclinical Approaches to Determining the Acceptability of Breastfeeding in the Pharmacotherapy of Lactating Women

确定哺乳期妇女药物治疗中母乳喂养可接受性的非临床方法

基本信息

批准号：
21K12764
负责人：
小森浩二
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Setsunan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

令和4年度では、令和3年度の報告で予告したように対象医薬品を見直した。即ち、検討予定であるミルタザピン、トピラマート、エドキサバン、アルプラゾラム、ガバペンチン、リバロキサバンの6品目と5-フルオロウラシル（5-FU）について検討・評価する優先順位を見直した。5-FUは、ヒト乳腺上皮細胞単層膜の実験を行う上で、細胞の生育に影響することを考え優先順位を下げた。代わりに緑茶アミノ酸のテアニンを候補に加え、ヒト乳腺上皮細胞単層膜の実験系を構築した。また、令和3年度に報告したように定量精度が向上したことから、2017年に一部解析していたものの、中断していたバレニクリン（禁煙補助剤）の検討も候補に加えた。一方、トピラマート、ガバペンチンの抗てんかん薬は妊婦や新生児などヒトでの使用に関する報告が集まりつつあることを鑑み、検討する優先順位を下げることとした。したがって、現時点の検討医薬品とその評価する順番は、テアニン、バレニクリン、エドキサバン、リバロキサバン、ミルタザピン、アルプラゾラムとしている。特に令和4年度は、テアニン、バレニクリン、エドキサバンのスクリーニングを行った。紙幅の都合で結果の詳細は省略するが、現時点でそれらM/P比は、それぞれ0.1未満、1.0前後、1.5付近であった。特にテアニンに関しては、ヒト乳腺上皮細胞（HMEC）を用いた単層膜の膜透過実験の実験系を構築でき評価することができた。その際、令和３年度の報告内で予告した通り、薬物がHMEC細胞の隙間を通って移行しないことを、蛍光標識したデキストランを用いて確認した。それらの結果、蛍光標識デキストランは単層膜を3時間かけても0.1%も透過しないのに対し、テアニンは約５％透過した。特にテアニンの膜透過量はマウスのM/P比を支持する結果であった。

2020财年，按照2021财年报告中公布的那样，对目标药物进行了审查。换句话说，我们回顾了考虑和评估计划考虑的六个项目的优先事项：米氮平、托吡酯、艾多沙班、阿普唑仑、加巴喷丁和利伐沙班，以及 5-氟尿嘧啶 (5-FU)。在对人乳腺上皮细胞单层进行实验时，考虑到5-FU会影响细胞生长，因此优先降低5-FU。相反，他们添加了绿茶氨基酸茶氨酸作为候选者，并使用单层人类乳腺上皮细胞构建了一个实验系统。此外，正如我们在 2021 财年报告的那样，定量准确性有所提高，我们已将伐尼克兰（一种戒烟辅助药物）添加到候选名单中，我们在 2017 年曾对此进行过部分分析，但已停止。另一方面，鉴于有关人类（包括孕妇和新生儿）使用托吡酯和加巴喷丁等抗癫痫药物的报告越来越多，我们决定降低考虑的优先级。因此，目前正在考虑的药物及其评估顺序是茶氨酸、伐尼克兰、艾多沙班、利伐沙班、米氮平和阿普唑仑。特别是，在2020财年，我们筛选了茶氨酸、伐尼克兰和艾多沙班。尽管由于篇幅限制省略了结果的详细信息，但目前 M/P 比率分别小于 0.1、1.0 左右和 1.5 左右。特别是，关于茶氨酸，我们能够构建并评估使用人乳腺上皮细胞（HMEC）进行单层膜渗透实验的实验系统。当时，正如 2021 年报告中预测的那样，我们使用荧光标记的右旋糖酐确认该药物不会通过 HMEC 细胞之间的间隙迁移。结果，即使在3小时后，也只有不到0.1％的荧光标记葡聚糖渗透过单层膜，而约5％的茶氨酸渗透了。特别是，透过膜的茶氨酸量支持小鼠 M/P 比率。