放射線およびUVばく露によるゲノム不安定性リスクに対する影響の研究

研究辐射和紫外线照射对基因组不稳定风险的影响

基本信息

批准号：
21K12252
负责人：
吉岡研一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12252/
关键词：
放射線 DNA損傷複製ストレスエピゲノム UV ゲノム不安定性がん

项目摘要

放射線被ばくはがんのリスク要因である。直接の影響はDNA損傷と考えられるが、『放射線で生じた“どのタイプの損傷”がどの様にがん化を促進しているのか』、未だに不明な点が多い。最近我々は、放射線に曝された細胞では、直接に生じた二重鎖切断（DSB）の修復後、複製ストレスに伴うDSBが蓄積し、これに伴ってゲノム不安定性リスクが上昇することを見出した。このため、結果的にクローン進化のリスクが上昇していた。このことからは、放射線ばく露に伴うリスクの作用点には“ゲノム不安定性の高リスク状態（複製ストレスに伴うDSBが修復され難い状態）の誘導”が含まれると考えられる。疑問なのは、『どうして高リスク状態（修復され難い状態）に陥るのか』という点である。そこで本研究では、“ゲノム不安定性リスクの高い細胞・ゲノム状態”の形成機構の解明を目指している。実際には、放射線影響のほか、UVばく露の影響の解析も実施している。今年度の解析により、高リスク状態の誘導には、エピゲノム状態の変化（クロマチン修飾の変化）が介在していることが明確になってきた。重要なことに、この変化は放射線ばく露後、数日のうちに誘導されており、非常に早い誘導であることが示されている。現段階までの解析からは、少なくとも２種類のエピゲノム関連修飾の関与を認めている。また、UVばく露の影響解析では、放射線の場合と同様、ゲノム不安定性のリスクが複製ストレスにともなって誘導されていることが示された。

辐射暴露是癌症的危险因素。尽管直接影响被认为是DNA损伤，但关于辐射引起的“哪种类型的损伤”如何促进癌变，仍然存在许多未知数。最近，我们发现在暴露于辐射的细胞中，与复制应激相关的DSB在修复直接产生的双链断裂（DSB）后积累，这增加了基因组不稳定的风险。这导致克隆进化的风险增加。据此，认为与辐射暴露相关的风险的作用点包括“诱发基因组不稳定的高风险状态（与复制应激相关的DSB难以修复的状态）”。问题是，“为什么我们会陷入高风险状态（难以修复的状态）？”因此，在本研究中，我们旨在阐明“基因组不稳定高风险的细胞/基因组状况”的形成机制。事实上，除了辐射影响，我们也在分析紫外线照射的影响。今年的分析表明，高风险状态的诱导是由表观基因组状态的变化（染色质修饰的变化）介导的。重要的是，这种变化是在辐射暴露后几天内诱导的，表明诱导非常快。迄今为止的分析表明，至少涉及两种类型的表观基因组相关修饰。此外，对紫外线照射影响的分析表明，与辐射类似，基因组不稳定的风险是由复制应激引起的。

项目成果

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Replication-stress-associated DSBs induced by ionizing radiation risk genomic destabilization and associated clonal evolution.

DOI：
10.1016/j.isci.2021.102313
发表时间：
2021-04-23
期刊：
iScience
影响因子：
5.8
作者：
Matsuno Y;Hyodo M;Suzuki M;Tanaka Y;Horikoshi Y;Murakami Y;Torigoe H;Mano H;Tashiro S;Yoshioka KI
通讯作者：
Yoshioka KI

放射線で誘導される複製ストレスに起因したゲノム不安定性リスクとこれに伴うクローン進化

辐射诱导的复制应激和相关克隆进化导致基因组不稳定风险