不飽和カルボニル化合物によるPKCを介した新しいフェロトーシス誘導機序の解明

不饱和羰基化合物阐明新的 PKC 介导的铁死亡诱导机制

基本信息

批准号：
21K12253
负责人：
東恒仁
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

不飽和カルボニル化合物は、有機化合物の不完全燃焼によって発生する環境毒性物質である。不飽和カルボニル化合物は、肺でのガス交換を介して体内に取り込まれ、生理機能に影響を及ぼすと考えられている。不飽和カルボニル化合物を高濃度に含むものとしては、タバコ煙が挙げられる。喫煙が生体に与える影響としては、動脈硬化症や高血圧症などの循環器疾患、COPDや喘息などの呼吸器疾患の他に、近年、易感染性が指摘されている。そこで令和4年度は、タバコ煙や不飽和カルボニル化合物が免疫系細胞に対してどのような影響を及ぼしているかを検討した。タバコ煙ガス相および代表的な不飽和カルボニル化合物であるアクロレイン・メチルビニルケトンは、マクロファージ系培養細胞であるJ774細胞に対して低濃度で細胞死を誘導した。フェロトーシス阻害薬ならびにプロテインキナーゼC（PKC）阻害薬は、ほぼ完全にタバコ煙ガス相・アクロレイン・メチルビニルケトンによる細胞死を抑制したことから、これらの化合物による細胞死はPKC依存的なフェロトーシスであることが強く示唆された。PKCは10種類のアイソフォームから成るキナーゼであることから、どのアイソフォームがこのプロセスに関与するかを検討した。shRNAによる検討が不調であったため、アイソフォーム特異的な阻害薬を用いた薬理学的手法による解決を図った結果、conventional PKCに属するPKCの阻害薬が細胞死を抑制した。以上の結果から、不飽和カルボニル化合物は、conventional PKCを介してフェロトーシスを誘導することが示唆された。

不饱和羰基化合物是环境有毒物质，是有机化合物不完全燃烧而产生的。不饱和羰基化合物被认为通过肺中的气体交换将其吸收到体内，从而影响生理功能。高浓度的不饱和羰基化合物包括烟草烟雾。除了心血管硬化和高血压等心血管疾病外，近年来还指出，吸烟还被指出，呼吸道疾病（如COPD和哮喘）也被指出。因此，在2022年，我们检查了烟草烟雾和不饱和羰基化合物对免疫系统细胞的影响。烟草烟气相和典型的不饱和羰基化合物丙烯醛甲基乙烯基酮在培养的巨噬细胞J774细胞的低浓度下诱导细胞死亡。纤维增生抑制剂和蛋白激酶C（PKC）抑制剂几乎完全抑制了烟草烟气相，丙烯醛和甲基乙基酮的细胞死亡，这强烈表明这些化合物的细胞死亡是PKC依赖性的甲状腺肿。由于PKC是由10种同工型组成的激酶，因此我们研究了该过程中涉及的同工型。由于对SHRNA的研究不佳，我们试图使用药理技术使用同工型特异性抑制剂和属于常规PKC抑制细胞死亡的PKC抑制剂来解决该问题。以上结果表明，不饱和羰基化合物通过常规PKC诱导氟凋亡。