Development of a fragment-based docking method based on statistical mechanics of molecular liquids

基于分子液体统计力学的碎片对接方法的发展

• 批准号: 21K12106
• 负责人: 杉田 昌岳
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12106/
• 关键词: 分子間相互作用; フラグメントベースドッキング; 創薬; ゆらぎ; アンサンブルドッキング; 3D-RISM; ドッキング; 3D-RISM理論; 揺らぎ

本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2022年度では蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づいて結合親和性の予測が機能するかの確認を行った。具体的な計算内容は以下の3点であった。A)ドッキングソフトウェアAutoDock vinaを用いて、結合部位周囲に複数の結合様式の候補を多数発生させた。B)リガンドをフラグメントに分割し、3D-RISM理論に基づいてフラグメントの分布を予測した。C)結晶構造およびA)のプロセスで予測された結合ポーズにおける各リガンドフラグメントに対応する部位の幾何学中心におけるB)のプロセスで予測された分布の値の積に基づいて、各結合ポーズの結合親和性を予測し、結晶構造に対応するポーズが何位にランクするかを確認した。上記計算をMDM2およびその阻害剤(PDBID, 4JV7)に対して実行した。本計算はTSUBAME3.0を用いて行った。その結果、結晶構造と同様の結合ポーズは10位以内にランクインするものの、いくつかの結合ポーズは結晶構造よりも高い親和性をもつと予測された。現在はこれらの作業を自動化するための作業を行っている。また、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法に関しては、前年に引き続き正しい結合部位および偽陽性のサイトを識別するためのフィルタとなる条件の探索を行った。

这项研究旨在开发可以准确结合溶剂化作用并预测配体分子的结合位点和结合亲和力的对接方法。为此，我们正在尝试开发一种基于蛋白质周围配体分子的多个片段的分布来预测结合亲和力的方法，以及2）一种集合对接方法，考虑了蛋白质分子的波动。在2022年，我们证实了结合亲和力的预测是否基于蛋白质周围配体分子的多个片段的分布。特定的计算如下：a）使用docking软件自动库克VINA周围生成了多种绑定模式的许多候选。 b）配体分为片段，并根据3D-rism理论预测片段的分布。根据过程中预测的分布值的乘积预测了每个结合姿势的结合亲和力，在该位点的几何中心处预测的分布值对应于过程a）中预测的每个配体片段的几何中心，并且预测了每个结合姿势的结合亲和力，并预测了与晶体结构相对应的姿势。对MDM2及其抑制剂进行了上述计算（PDBID，4JV7）。使用Tsubame 3.0进行此计算。结果，尽管结合姿势类似于排名前10的晶体结构，但预计某些结合姿势的亲和力比晶体结构更高。目前，我们正在努力自动执行这些任务。此外，2）关于考虑蛋白质分子波动的集合对接方法，我们继续寻找作为滤镜的条件，以识别正确的结合位点和假阳性位点。