Development of a fragment-based docking method based on statistical mechanics of molecular liquids

基于分子液体统计力学的碎片对接方法的发展

• 批准号: 21K12106
• 负责人: 杉田 昌岳
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K12106/
• 关键词: 分子間相互作用; フラグメントベースドッキング; 創薬; ゆらぎ; アンサンブルドッキング; 3D-RISM; ドッキング; 3D-RISM理論; 揺らぎ

本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2022年度では蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づいて結合親和性の予測が機能するかの確認を行った。具体的な計算内容は以下の3点であった。A)ドッキングソフトウェアAutoDock vinaを用いて、結合部位周囲に複数の結合様式の候補を多数発生させた。B)リガンドをフラグメントに分割し、3D-RISM理論に基づいてフラグメントの分布を予測した。C)結晶構造およびA)のプロセスで予測された結合ポーズにおける各リガンドフラグメントに対応する部位の幾何学中心におけるB)のプロセスで予測された分布の値の積に基づいて、各結合ポーズの結合親和性を予測し、結晶構造に対応するポーズが何位にランクするかを確認した。上記計算をMDM2およびその阻害剤(PDBID, 4JV7)に対して実行した。本計算はTSUBAME3.0を用いて行った。その結果、結晶構造と同様の結合ポーズは10位以内にランクインするものの、いくつかの結合ポーズは結晶構造よりも高い親和性をもつと予測された。現在はこれらの作業を自動化するための作業を行っている。また、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法に関しては、前年に引き続き正しい結合部位および偽陽性のサイトを識別するためのフィルタとなる条件の探索を行った。

这项研究旨在开发一种对接方法，该方法可以在准确地纳入溶剂总和的效果后预测配体分子和结合亲和力。因此，我们试图根据蛋白质周围配体分子的多个片段和2）2）2）蛋白质分子的波动来开发一种集合对接方法。在2022财年，结合亲和力的预测基于蛋白质周围配体分子的多个片段的分布。具体计算是以下三个点。 a）对接软件Autodock Vina已在连接站点周围生成多个组合。 b）配体分为片段，并根据3D-rism理论预测片段分布。 c）基于在几何姿势中几何过程中预测的分布值的积累，与晶体结构中预测的结合姿势中预测的配体片段相对应的几何姿势和a）过程，我们预测了亲和力，并证实了多少姿势相对应对晶体结构排名。上述计算执行至MDM2及其抑制剂（PDBID，4JV7）。此计算是使用tsubame3.0完成的。结果，与排名在第10位的晶体结构相同的结合姿势，但预计某些键合的亲和力高于晶体结构。目前，我们正在努力自动执行这些任务。此外，考虑了一种蛋白质分子波动的集成对接方法，该方法被搜索了一种条件，该条件将是一种过滤器，以识别正确的连接位点和假阳性位点作为上一年。