トリプルネガティブ乳癌におけるTP53と脂質分子の相補的な細胞制御機構の解明

阐明三阴性乳腺癌中TP53和脂质分子的互补细胞调节机制

• 批准号: 21K19522
• 负责人: 永橋 昌幸
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19522/
• 关键词: スフィンゴシン-1-リン酸; TP53; 乳癌; 脂質メディエーター; トリプルネガティブ

スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。課題ＡではTNBCにおけるTP53遺伝子異常とS1P分子機構の役割解明を目的とし、CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いて、マウスおよびヒト由来のTNBC細胞株（E0771細胞株、MDAMB231細胞株）に対し、TP53及びS1P産生酵素（SphK1、SphK2）のKO細胞を作製中である。また、TP53のhot spot mutationの有無とS1Pを介した細胞制御機構の関連を見るために、TP53がwild typeの乳癌細胞株とhot spot mutation（R273L、R248Q、R175Hなど）を伴う乳癌細胞株においてS1Pシグナル阻害薬による細胞抑制効果について検討を行い、TP53遺伝子変異の有無に関わらずS1Pシグナル阻害薬は効果を示すことを確認した。課題Ｂでは、バイオインフォマティクスによるTNBCにおけるTP53変異とS1Pの臨床的意義の検討を目的とし、TNBC手術切除症例に対し、血清に対するリピドミクス解析を実施し、現在データ解析中である。

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种脂质介质，像蛋白质一样充当细胞信号传递者，S1P和神经酰胺等脂质分子有助于TP53与细胞生死相关的控制机制。可能是这样。我们假设三阴性乳腺癌的高度恶性病理不能仅用遗传异常来解释，并且脂质介质介导的分子机制参与其中，我们将在本研究中验证这一点。我们聚焦脂质介质分子TP53介导的细胞调控机制，旨在阐明三阴性乳腺癌的病理机制，为新疗法的开发奠定研究基础。作业A旨在阐明TP53基因异常和S1P分子机制在TNBC中的作用，并利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将TP53注射到小鼠和人TNBC细胞系（E0771细胞系、MDAMB231细胞系）中。敲除 S1P 产生酶（SphK1、SphK2）的细胞。此外，为了检查TP53热点突变的存在或不存在与S1P介导的细胞控制机制之间的关系，我们检查了具有野生型TP53的乳腺癌细胞系和具有热点突变（R273L、R248Q、我们研究了S1P信号抑制剂的细胞抑制作用，并证实无论TP53基因突变是否存在，S1P信号抑制剂都是有效的。在B项目中，为了利用生物信息学研究TP53突变和S1P在TNBC中的临床意义，我们对手术切除的TNBC病例的血清进行了脂质组学分析，目前正在进行数据分析。

项目成果

Roswell Park Cancer Institute/Virginia Commonwealth University(米国)

罗斯威尔帕克癌症研究所/弗吉尼亚联邦大学（美国）

Actionable gene alterations in Japanese patients with triple-negative breast cancer

日本三阴性乳腺癌患者的可操作基因改变

• 发表时间: 2021
• 作者: Nagahashi M;Ling Y;Toshikawa C;Hayashida T;Kitagawa Y;Futamura M;Kuwayama T;Nakamura S;Yamauchi H;Yamauchi T;Kaneko K;Kanbayashi C;Sato N;Tsuchida J;Moro K;Nakajima M;Shimada Y;Ichikawa H;Lyle S;Miyoshi Y;Takabe K;Okuda S;Wakai T.;永橋 昌幸;永橋 昌幸
• 通讯作者: 永橋 昌幸

Copy number alteration is an independent prognostic biomarker in triple-negative breast cancer patients

• DOI: 10.1007/s12282-023-01449-2
• 发表时间: 2023-03-17
• 期刊: BREAST CANCER
• 影响因子: 4
• 作者: Nagahashi，Masayuki;Ling，YiWei;Wakai，Toshifumi
• 通讯作者: Wakai，Toshifumi

スフィンゴシン-1-リン酸のがん進展における生体内での作用メカニズムと臨床的意義

1-磷酸鞘氨醇在癌症进展中的体内作用机制和临床意义

• 发表时间: 2022
• 期刊: 兵庫医科大学医学会雑誌
• 作者: Nagahashi M;Ling Y;Toshikawa C;Hayashida T;Kitagawa Y;Futamura M;Kuwayama T;Nakamura S;Yamauchi H;Yamauchi T;Kaneko K;Kanbayashi C;Sato N;Tsuchida J;Moro K;Nakajima M;Shimada Y;Ichikawa H;Lyle S;Miyoshi Y;Takabe K;Okuda S;Wakai T.;永橋 昌幸
• 通讯作者: 永橋 昌幸