連続肝生検アプローチによる糖尿病性脂肪肝炎のバイオマーカー探索

使用连续肝活检方法寻找糖尿病性脂肪性肝炎的生物标志物

基本信息

批准号：
21K19503
负责人：
篁俊成
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は先に、非アルコール性脂肪肝(NAFLD)の肝線維化軽減には、血糖コントロールとインスリン治療が、それぞれ独立して寄与することを示した（Diabetes Care 2010）。しかし、インスリン使用と高インスリン血症は同一ではなく、高インスリン血症であることが肝線維化の改善に有用であるかは不明である。そこで、同等に血糖を低下させながら、内因性インスリン分泌を増加させないSGLT2阻害薬（トホグリフロジン、T群）および増加させるSU薬（グリメピリド、G群）が、それぞれNAFLD患者の肝病理に及ぼす影響を検討した。T群では、すべての肝病理（Steatosis、Ballooning、Inflammation、Fibrosis）のスコア－が有意に改善（65%, 55%, 50%, 60%）。T群では、体重とHbA1cの低下が肝脂肪化軽減に寄与した。一方、肝線維化の軽減にはHbA1cの低下が優位に寄与した。T群の治療前後でsingle-cell RNAseq解析を行い、肝病理変化と関連する細胞クラスターごとの遺伝子発現プロファイルを得た。肝脂肪化の強い症例ほど中心静脈周辺Zone 3の類洞内皮細胞と肝細胞が脱落していた。一方、肝脂肪化の強い症例ほど、γδT細胞、炎症性マクロファージ、星細胞が増加していた。T治療はこれらのプロファイルシフトを軽減させた。本介入研究は、NAFLD患者の肝線維化軽減に血糖コントロールが寄与することを前向きに示した。糖尿病に関連した脂肪肝炎の病態に、Zone 3の肝細胞と類洞内皮細胞の障害が関与する可能性がある。次に、general population cohort研究から、NAFLD関連と関連するAPOC3遺伝子多型が脂質摂取量と交互作用することを見出した。この知見はnutrigenomicsに基づいたテーラーメイド栄養指導の基盤となる。

申请人之前证明，血糖控制和胰岛素治疗独立地有助于减少非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的肝纤维化（Diabetes Care 2010）。然而，胰岛素的使用和高胰岛素血症并不相同，高胰岛素血症是否有助于改善肝纤维化尚不清楚。因此，我们分别研究了 SGLT2 抑制剂（托格列净，T 组）和增加内源性胰岛素分泌的药物（格列美脲，G 组）对 NAFLD 肝脏病理学的影响，前者不增加内源性胰岛素分泌，但等效地降低血糖。患者做到了。在T组中，所有肝脏病理评分（脂肪变性、气球样变、炎症、纤维化）均显着改善（65%、55%、50%、60%）。在 T 组中，体重和 HbA1c 的降低有助于减少肝脏脂肪变性。另一方面，降低 HbA1c 对减少肝纤维化有显着贡献。在T组治疗前后进行单细胞RNAseq分析，以获得与肝脏病理变化相关的每个细胞簇的基因表达谱。在严重肝脂肪变性的情况下，中央静脉周围3区的肝窦内皮细胞和肝细胞脱落。另一方面，肝脏脂肪变性严重的病例，γδT细胞、炎性巨噬细胞和星状细胞增多。 T 治疗减弱了这些轮廓变化。这项干预研究前瞻性地证明，血糖控制有助于减少 NAFLD 患者的肝纤维化。 3区肝细胞和肝窦内皮细胞的疾病可能与糖尿病相关脂肪性肝炎的病理有关。接下来，通过一项一般人群队列研究，我们发现与 NAFLD 相关的 APOC3 基因多态性与脂质摄入量存在相互作用。这些知识为基于营养基因组学的定制营养指导提供了基础。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

内科学第12版

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
谷口善昭;赤井田将真;立石麻奈;中井雄貴;木内悠人;窪薗琢郎;竹中俊宏;大石　充;牧迫飛雄馬;大石　充
通讯作者：
大石　充

金沢大学内分泌・代謝内科学

金泽大学内分泌代谢科

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial.

DOI：
10.2337/dc21-2049
发表时间：
2022-09-01
期刊：
Diabetes care
影响因子：
16.2
作者：
通讯作者：

MAFLD/NAFLD病理における肥満症の意義

肥胖在 MAFLD/NAFLD 病理学中的意义

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Enyama Yasufumi;Takeshita Yumie;Tanaka Takeo;Sako Saori;Kanamori Takehiro;Takamura Toshinari;篁俊成;篁俊成;篁　俊成
通讯作者：
篁　俊成

2. Pathological and Therapeutic Perspective in Japanese Type 2 Diabetes

2. 日本 2 型糖尿病的病理学和治疗观点

DOI：
10.2169/naika.111.560
发表时间：
2022
期刊：
Nihon Naika Gakkai Zasshi
影响因子：
0
作者：
Yamamoto Reina;Takeshita Yumie;Tsujiguchi Hiromasa;Kannon Takayuki;Sato Takehiro;Hosomichi Kazuyoshi;Suzuki Keita;Kita Yuki;Tanaka Takeo;Goto Hisanori;Nakano Yujiro;Yamashita Tatsuya;Kaneko Shuichi;Tajima Atsushi;Nakamura Hiroyuki;Takamura Toshinari;Takamura Toshinari
通讯作者：
Takamura Toshinari