HFpEF and cardiac reprogramming

HFpEF 和心脏重编程

• 批准号: 21K19471
• 负责人: 家田 真樹
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19471/
• 关键词: 心臓再生; HFpEF; 心筋リプログラミング; 再生

わが国では高齢化に伴い心不全患者の増加が社会問題となっている。最近の研究により左室駆出率の保たれた心不全（heart failure with preserved ejection fraction；HFpEF）が増加傾向にあり、心不全の約半数を占めることが明らかにされた(Pfeffer et al., Circ Res 2019)。HFpEFでは左室収縮能が保持されているが拡張能が障害されており、高齢者に多く、高血圧、糖尿病、脂質異常症などの合併が多い。病理組織学的には心筋肥大、線維化、慢性炎症や血管内皮障害がみられ、様々な細胞が病態形成に関与する。治療としては、一般的な心不全薬であるベータ遮断薬やレニンアンギオテンシン系阻害薬などは無効であり、現在予後を改善できる根治的治療法はなく、新しい治療の開発が真に求められている。そこで本研究ではHFpEFモデルマウスに対して心筋リプログラミングの有効性を検証する。さらにシングルセル解析を用いてHFpEFの病態や心筋リプログラミングの作用機序を解明し、心筋リプログラミングによる新しいHFpEF治療の確立を目指す。本年度はHFpEFモデルマウスに対する心筋リプログラミングと心不全の改善を行った。心筋リプログラミング遺伝子発現マウスにL-NAME(NOS阻害薬)とHigh Fat Diet(HFD)を与えてHFpEFモデルを作製する(Schiattarella et al., Nature 2019)。L-NAME/HFD投与10週後のHFpEF完成後にタモキシフェン投与を行い、心臓線維芽細胞で心筋リプログラミングを誘導する。これまでの実験で、心筋リプログラミングにより、HFpEFにおける心臓線維化と左室拡張障害が改善し、心不全改善が得られた。一方、心筋リプログラミングによって心肥大が進行するなどの有害事象は認めていない。

在日本，随着人口老龄化，心力衰竭患者数量不断增加已成为社会问题。最近的研究表明，射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 呈上升趋势，约占心力衰竭病例的一半 (Pfeffer et al., Circ Res 2019)。 HFpEF患者左心室收缩功能保留，但舒张功能受损，多见于老年人，常合并高血压、糖尿病、血脂异常等合并症。组织病理学上可见心肌肥厚、纤维化、慢性炎症、血管内皮损伤等，多种细胞参与发病。在治疗方面，常见的心力衰竭药物如β受体阻滞剂、肾素血管紧张素系统抑制剂效果不佳，目前尚无可以改善预后的根治性治疗方法，亟需开发新的治疗方法。因此，在本研究中，我们将验证心肌重编程在HFpEF模型小鼠中的有效性。此外，我们的目标是利用单细胞分析来阐明HFpEF的病理学和心肌重编程的作用机制，并通过心肌重编程建立新的HFpEF治疗方法。今年，我们对HFpEF模型小鼠进行了心肌重编程和心力衰竭的改善。通过给表达心脏重编程基因的小鼠喂食 L-NAME（NOS 抑制剂）和高脂饮食 (HFD) 来创建 HFpEF 模型（Schiattarella 等人，Nature 2019）。 L-NAME/HFD 给药 10 周后 HFpEF 完成后，给予他莫昔芬以诱导心脏成纤维细胞中的心肌重编程。在之前的实验中，心肌重编程改善了HFpEF中的心脏纤维化和左心室舒张功能障碍，从而改善了心力衰竭。另一方面，没有观察到由于心肌重编程导致的心脏肥大进展等不良事件。

项目成果

Cardiac reprogramming and regeneration

心脏重编程和再生

• 发表时间: 2021
• 作者: 阿部 雄志;落合 大吾;升田 博隆;佐藤 佑;池ノ上 学;春日 義史;田中 守;青木 大輔;Masaki Ieda
• 通讯作者: Masaki Ieda

心臓拡張機能改善剤および心臓拡張機能改善剤のスクリーニング方法

心脏舒张功能改善剂及心脏舒张功能改善剂的筛选方法

• 发表时间: 2023

ダイレクトリプログラミングによる心臓再生遺伝子治療

通过直接重编程进行心脏再生基因治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakagawa Riko;Tateishi Hiroshi;Radwan Mohamed O.;Chinen Takuma;Ciftci Halilibrahim;Iwamaru Kana;Baba Nanami;Tominaga Yuna;Koga Ryoko;Toma Tsugumasa;Inoue Jun-ichiro;Umezawa Kazuo;Fujita Mikako;Otsuka Masami;家田真樹
• 通讯作者: 家田真樹

心臓線維化と心筋再生

心脏纤维化与心肌再生

• 发表时间: 2022
• 作者: Nosaka T;Murata Y;Akazawa Y;Naito T;Takahashi K;Matsuda H;Ohtani M;Nakamoto Y;家田真樹
• 通讯作者: 家田真樹

Converting scar tissue to heart muscle after a heart attack

心脏病发作后将疤痕组织转化为心肌

• 发表时间: 2021
• 作者: Haginiwa S;Sadahiro T;Kojima H;Isomi M;Tamura F;Kurotsu S;Tani H;Muraoka N;Miyake N;Miyake K;Fukuda K;Ieda M.;家田真樹;Masaki Ieda;家田真樹;家田真樹;家田真樹;家田真樹;Masaki Ieda;Masaki Ieda
• 通讯作者: Masaki Ieda