新規腫瘍免疫モジュレータータンパク質による体内誘導型テーラーメイドがん治療法開発

使用新型肿瘤免疫调节蛋白开发体内诱导的、定制的癌症疗法

• 批准号: 21K19408
• 负责人: 二村 圭祐
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19408/
• 关键词: ウイルス療法; HVJ-E; 腫瘍免疫

腫瘍浸潤リンパ球を活性化させることで強い抗腫瘍効果が期待できることが、免疫チェックポイント阻害剤の開発により近年明らかになってきた。しかし、腫瘍浸潤リンパ球が元々少ない症例では免疫チェックポイント阻害剤の効果は期待できない。ウイルスを腫瘍内に投与するウイルス療法は殺腫瘍細胞効果を持ち、さらに腫瘍浸潤リンパ球を増幅・活性化する効果を持つと期待されている。腫瘍溶解性ウイルスはがん細胞内で増幅することで、がん細胞を殺傷すると考えられているのに対して、非増殖性ウイルスがどのように抗腫瘍効果を誘導するのか不明な点が多い。非増殖性センダイウイルス（HVJ-E）の腫瘍内投与は高い抗腫瘍効果を発揮する。申請者らはHVJ-Eの抗腫瘍効果の分子機序の解明に取り組み、脂質代謝関連分泌因子の1つがHVJ-Eによって腫瘍細胞から分泌されることが、HVJ-Eの抗腫瘍効果の実体であることを見出した。この脂質代謝関連分泌因子の抗腫瘍効果メカニズムの解明に取り組んだ。その結果、HVJ-Eの腫瘍内投与と同様に脂質代謝関連分泌因子の投与によって、がん細胞でPARPの切断が促進し、細胞死が誘導されていることがわかった。さらに、ゲノムワイドスクリーニングを行った結果、脂質代謝関連分泌因子の細胞内に取り込まれる機序と腫瘍細胞内での作用機序がわかった。以上の結果から、申請者らが同定した脂質代謝関連分泌因子がウイルス療法と同じ抗腫瘍効果を誘導できることがわかった。

免疫检查点抑制剂的发展最近已经很明显，可以通过激活肿瘤浸润淋巴细胞具有强大的抗肿瘤作用。但是，如果肿瘤浸润淋巴细胞自然较低，则不能预期免疫检查点抑制剂的作用。预计在肿瘤内施用病毒的病毒疗法将具有肿瘤化学细胞作用，并进一步扩增和激活肿瘤浸润淋巴细胞。虽然人们认为溶瘤病毒通过在癌细胞内扩增杀死癌细胞，但尚不清楚非增殖性病毒如何诱导抗肿瘤作用。非增殖性仙台病毒（HVJ-E）的肿瘤内给药具有很高的抗肿瘤作用。申请人致力于阐明HVJ-E抗肿瘤作用的分子机制，并发现HVJ-E从肿瘤细胞中通过HVJ-E分泌的一种与脂质代谢相关的分泌因子是HVJ-E的抗肿瘤作用的实质。我们努力阐明这种脂质代谢相关的分泌因子的抗肿瘤作用的机制。结果，发现与脂质代谢相关的分泌因子的给药促进了癌细胞中PARP的裂解并诱导细胞死亡。此外，全基因组筛查揭示了与脂质代谢相关的分泌因子纳入细胞和肿瘤细胞中作用机理的机制。从上述结果可以发现，申请人确定的与脂质代谢相关的分泌因子可以诱导与病毒疗法相同的抗肿瘤作用。

项目成果

Pilot study for the treatment of cutaneous neurofibromas in neurofibromatosis type 1 patients using topical sirolimus gel

使用外用西罗莫司凝胶治疗 1 型神经纤维瘤病患者皮肤神经纤维瘤的初步研究

• DOI: 10.1016/j.jaad.2022.08.066
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of the American Academy of Dermatology
• 影响因子: 13.8
• 作者: Wataya-Kaneda Mari;Watanabe Yoshiyuki;Nakamura Ayumi;Yamamoto Kouji;Okada Kiyoshi;Maeda Shinichiro;Nimura Keisuke;Saga Kotaro;Katayama Ichiro
• 通讯作者: Katayama Ichiro

多因子間相互作用による遺伝子発現制御機構の解明

通过多因素相互作用阐明基因表达控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Kitamura K;Nimura K(corresponding author);Ito R;Saga K;Inohara H & Kaneda Y;二村圭祐
• 通讯作者: 二村圭祐

腫瘍を増悪化するRNAスプライシング制御因子SF3B2による転写制御

RNA剪接调节因子SF3B2的转录调节使肿瘤进展恶化

• 发表时间: 2021
• 作者: Ito R;Kitamura K;Inohara H;Yusa K;Kaneda Y;Nimura K.;二村圭祐;二村圭祐;二村圭祐;二村圭祐;二村圭祐
• 通讯作者: 二村圭祐

生体内における非増殖性ウイルスHVJ-Eによる抗腫瘍効果誘導メカニズムの解明

非复制病毒HVJ-E体内抗肿瘤作用诱导机制的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: Ito R;Kitamura K;Inohara H;Yusa K;Kaneda Y;Nimura K.;二村圭祐;二村圭祐;二村圭祐
• 通讯作者: 二村圭祐

Design and Synthesis of Ether Derivatives of Spliceostatin A and their Biological Evaluation towards Prostate Cancer Treatment

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2022.154288
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Satoru Hirabayashi;Yue Li;N. Ohta;Airi Ishibashi;Y. Yoshikawa;Bangzhong Lin;Megumi Fumimoto;Tsunayoshi Takehara;K. Nunomura;Takeyuki Suzuki;J. Haruta;Keisuke Nimura;M. Arisawa