哺乳類の出生の異時性に基づく心筋再生機構の解明

基于哺乳动物出生异时性阐明心肌再生机制

基本信息

批准号：
21K18273
负责人：
木村航
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

哺乳類では，胎仔や出生直後の新生仔は器官形成期にあり，心臓では心筋細胞が増殖しているため損傷を受けた心筋を再生できる．しかしマウスやヒトなど，ほとんどの哺乳類では出生後すぐに器官成熟期に入り，心臓では心筋細胞が細胞分裂を停止するため，心筋組織の再生能は失われる．ヒト成体が心筋再生能を持たないことこそが，心血管系疾患が世界の死因の第一位を占める主因である．我々はマウスを用いて，心筋での器官形成から成熟への切り替わり，すなわち心筋細胞の細胞周期停止は，新生仔が出生後に子宮外環境へ暴露されることが引き金となって起こることを報告した．一方，同じ哺乳類でも有袋類は超未熟仔の状態で誕生し，器官形成の大部分を子宮外環境で行うため，出生が器官形成から成熟への切り替わりと同調しない．我々は，このような出生の異時性を示す有袋類オポッサムでは心筋細胞増殖が出生後1ヶ月以上継続することを見出した．さらにオポッサム新生仔では心筋再生能が出生後少なくとも2週間維持されることを見出した．また既存データベースを利用した遺伝子発現解析と薬理学的・遺伝学的介入により，オポッサム及びマウスの心筋細胞の細胞周期停止にAMPKシグナルが重要な役割を果たすことを示した．これらの成果を受け，本年度はAMPKシグナルの上流および下流の制御因子を探索するとともに，オポッサムおよびマウスでのプロテオミクス解析およびシングルセルRNA sequence解析を準備した．

在哺乳动物中，胎儿和新生儿正处于器官形成阶段，心脏能够再生受损的心肌，因为心肌细胞正在增殖。然而，在大多数哺乳动物中，如小鼠和人类，器官在出生后立即成熟，而在心脏中，心肌细胞停止分裂，因此失去了再生心肌组织的能力。成年人无法再生心肌是心血管疾病成为全球第一大死亡原因的主要原因。使用小鼠，我们报道了从心肌器官发生到成熟的转变，或心肌细胞的细胞周期停滞，是由新生儿暴露于宫外环境触发的。另一方面，即使在哺乳动物中，有袋动物出生时也极其不成熟，它们的大部分器官形成都发生在宫外环境中，因此出生与器官形成到成熟的转变并不同步。我们发现，在表现出这种异时出生的有袋负鼠中，心肌细胞增殖在出生后持续一个多月。此外，我们发现新生负鼠的心肌再生能力在出生后至少维持2周。此外，通过使用现有数据库的基因表达分析和药理学/遗传干预，我们证明了 AMPK 信号在负鼠和小鼠心肌细胞的细胞周期停滞中发挥重要作用。基于这些结果，今年我们寻找AMPK信号的上下游调节因子，并为负鼠和小鼠的蛋白质组分析和单细胞RNA序列分析做好准备。

项目成果

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专著数量（0）

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会议论文数量（0）

专利数量（0）

Interspecies comparison between eutherian and marsupial mammals identifies how cardiomyocytes adapt to switching from intrauterine to postnatal environment

真兽类和有袋类哺乳动物之间的种间比较确定了心肌细胞如何适应从宫内环境到产后环境的转换

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lachmann Mark;Rippen Elena;Schuster Tibor;Xhepa Erion;von Scheidt Moritz;Trenkwalder Teresa;Pellegrini Costanza;Rheude Tobias;Hesse Amelie;Stundl Anja;Harmsen Gerhard;Yuasa Shinsuke;Schunkert Heribert;Kastrati Adnan;Laugwitz Karl-Ludwig;Joner Michael;Kupa;木村航
通讯作者：
木村航

Prolonged Myocardial Regenerative Capacity in Neonatal Opossum

DOI：
10.1161/circulationaha.121.055269
发表时间：
2022-05
期刊：
Circulation
影响因子：
37.8
作者：
C. Nishiyama;Yuichi Saito;Akane Sakaguchi;M. Kaneko;H. Kiyonari;Yuqing Xu;Y. Arima;Hideki Uosaki;Wataru Kimura
通讯作者：
C. Nishiyama;Yuichi Saito;Akane Sakaguchi;M. Kaneko;H. Kiyonari;Yuqing Xu;Y. Arima;Hideki Uosaki;Wataru Kimura

Metabolic regulation of cardiac regeneration: roles of hypoxia, energy homeostasis, and mitochondrial dynamics

心脏再生的代谢调节：缺氧、能量稳态和线粒体动力学的作用

DOI：
10.1016/j.gde.2021.05.009
发表时间：
2021
期刊：
Current Opinion in Genetics & Development
影响因子：
4
作者：
Sakaguchi Akane;Kimura Wataru
通讯作者：
Kimura Wataru

BITC induces cardiomyocyte proliferation and heart regeneration

BITC 诱导心肌细胞增殖和心脏再生

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
坂口　あかね;川﨑　美和
通讯作者：
川﨑　美和

Diurnal shift of mouse activity by the deficiency of an ageing-related gene <i>Lmna</i>

衰老相关基因 <i>Lmna</i> 缺乏导致小鼠活动的昼夜变化

DOI：
10.1093/jb/mvac015
发表时间：
2022
期刊：
The Journal of Biochemistry
影响因子：
0
作者：
Kawakami Satoshi;Yoshitane Hikari;Morimura Taiki;Kimura Wataru;Fukada Yoshitaka
通讯作者：
Fukada Yoshitaka