ライソゾーム病に対するアロステリックシャペロン療法による新規治療法の開発研究

变构伴侣疗法溶酶体疾病新治疗方法的研发

基本信息

批准号：
21K07821
负责人：
檜垣克美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ライソゾーム病は、細胞内小器官の一つライソゾーム内に局在する加水分解酵素の遺伝的欠損により引き起こされる疾患群の総称である。ライソゾーム病の治療法としてこれまで、酵素補充療法、造血幹細胞移植療法、基質合成抑制療法、遺伝子治療法などが開発、臨床応用されている。シャペロン療法とは、標的酵素に親和性を示す低分子シャペロンを用い、構造的に不安定な変異酵素を安定化することで、残存酵素活性を復元し効果を発揮する方法である。低分子物質であることから、経口投与が可能で、脳を含めた広範な組織への効果が期待される一方、従来のシャペロンは基質類似構造を持つことから、低濃度では酵素安定化活性を示すものの、本来、基質競合阻害活性を持つことから、高濃度使用時には阻害活性が出現する副反応が問題となっていた。また、適応可能な変異型が限定される点もあった。今回、これらの問題を解決する一つの方法として、基質が結合する活性中心部以外の部位、アロステリック部位に結合し、シャペロン効果を示す化合物の探索を行うことを目的とした。本年度は、ゴーシェ病の原因酵素ベータ-グルコシダーゼを標的酵素とし、試験管内で高濃度に至るまで阻害活性を示さず、かついくつかの変異酵素に対し安定化活性を示す化合物の探索を行った。予備的な検討の結果、いくつかの候補化合物をえた、またこれらの化合物は、従来の阻害型シャペロンとは異なる変異型に対し、有効性を示すことを示唆する結果を得た。

溶酶体疾病是由位于一个细胞内细胞器中的水解酶中的遗传缺陷引起的疾病的一般术语。迄今为止，已经开发了酶替代疗法，造血干细胞移植疗法，底物合成抑制治疗，基因疗法和其他方法，并在临床上应用于治疗溶酶体疾病。伴侣治疗是一种对靶酶表现亲和力的小分子伴侣伴侣的方法，用于稳定结构上不稳定的突变酶，从而恢复残留酶的活性并发挥其有效性。因为它是一个小分子，所以可以口服给药，并预计会对包括大脑在内的各种组织产生影响，但是由于常规伴侣具有类似底物的结构，因此它们在低浓度下表现出酶稳定活性，但由于它们自然具有底物竞争抑制活性，因此在高浓度时出现抑制作用，因此在高浓度上似乎是一个问题。此外，有限数量的适应性突变体形式。本发明旨在通过寻找与底物结合或变构位点的活性中心以外的其他位点结合的化合物来解决这些问题，并表现出伴侣效应。今年，我们使用靶酶β-葡萄糖苷酶搜索了直到高浓度的Gaucher疾病，并在高浓度的Gaucher疾病之前搜索没有表现出抑制活性的化合物，并显示出对几种突变酶的稳定活性。初步研究导致了几种候选化合物，并表明这些化合物对与常规抑制性伴侣不同的突变形式具有功效。

项目成果

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Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss

微调胆固醇增溶剂，单-6-O-α-D-麦芽糖基-γ-环糊精，改善实验性尼曼？皮克病 C 型但无听力损失

DOI：
10.1016/j.biopha.2022.113698
发表时间：
2022
期刊：
Biomedicine & Pharmacotherapy
影响因子：
7.5
作者：
Yamada Y;Miwa T;Nakashima M;Shirakawa A;Ishii A;Namba N;Kondo Y;Takeo T;Nakagata N;Motoyama K;Higashi T;Arima H;Kurauchi Y;Seki T;Katsuki H;Okada Y;Ichikawa A;Higaki K;Hayashi K;Minami K;Yoshikawa N;Ikeda R;Ishikawa Y;Kajii T;Tachi
通讯作者：
Tachi

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檜垣克美其他文献

SIRT1, a protein deacetylase, promotes autophagy/mitophagy by regulating autophagosome-lysosome fusion in the cardiomyocyte.

SIRT1 是一种蛋白质脱乙酰酶，通过调节心肌细胞中的自噬体-溶酶体融合来促进自噬/线粒体自噬。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
難波七海;柚木崎美織;近藤悠希;山田侑世;竹尾透;中潟直己;江良択実;東大志;本山敬一;有馬英俊;関貴弘;倉内祐樹;香月博志;松尾宗明;檜垣克美;入江徹美;石塚洋一;Yoichi Sunagawa;鯨井千実，徳川宗成，井上靖道，石内勘一郎，松野倫代，李政樹，宮嶋ちはる，飯田真介，水上元，牧野利明，林秀敏;久野篤史
通讯作者：
久野篤史