薬剤感受性及びオミクスデータを用いたミトコンドリア代謝脆弱性因子の同定と治療応用

利用药物敏感性和组学数据识别线粒体代谢脆弱因素和治疗应用

• 批准号: 22K07312
• 负责人: 國政 和宏
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07312/
• 关键词: ミトコンドリア; がん微笑環境; 薬剤感受性; がん代謝

がん代謝におけるミトコンドリア（Mt）機能やその治療標的化が、抗がん剤開発の分野で注目を集めている。しかしながら、Mt機能や代謝を標的とするMt作用薬に対して脆弱性を示すがん種の特定や患者層別化バイオマーカーに関する研究の遅れが開発研究の障害となっている。本年度は、JFCR39及び膵がん細胞パネルの薬剤感受性データを基に、各細胞株をMt作用薬感受性及び非感受性に群分けし、両者の遺伝子発現の比較解析を試みた。Mt呼吸鎖阻害剤であるspautin-1(Kunimasa K、Sci Rep 2022)、TAK-165、VLX600を用いて、JFCR39（膵がんは含まない9臓器39細胞株）や膵がん細胞パネル等の薬感受性データを取得し、Mt作用薬感受性群と非感受性群間の群分け及び比較解析を進めた。さらに、Mt呼吸鎖阻害剤とは作用機序の異なるMt作用薬である、MtプロテアーゼClpP活性化剤（ONC201、ONC212)やmtDNA翻訳阻害剤(tigecycline)等の薬剤感受性データを取得し、基盤データの整備を推進した。今後は、これらのMt作用薬感受性データと各がん細胞株の遺伝子発現データを基に、Mt作用薬の感受性に寄与する遺伝子群の選定を進めていく予定である。こうした研究から、Mt代謝脆弱性がんの特性を明らかにし、Mt作用薬単剤又は標準治療薬等との併用による腫瘍縮小を目指していきたい。

线粒体（MT）在癌症代谢中的功能及其治疗靶向引起了抗癌药物发育领域的关注。然而，鉴定容易受到靶向MT功能和代谢的MT激动剂和对患者分层生物标志物研究的癌症物种的延迟已成为发展研究的障碍。今年，基于JFCR39和胰腺癌细胞板的药物敏感性数据，将每个细胞系分为对MT作用的药物敏感和不敏感的药物，并分析两者的基因表达。使用MT呼吸链抑制剂Spautin-1（Kunimasa K，Sci Rep 2022），TAK-165和VLX600，诸如JFCR39（99个器官39个细胞系）（不包含胰腺癌的39个细胞系）和胰腺癌细胞板和组分析的药物分析和胰腺分析均进行了MOTS-MTISERS MONTISES MONTISES MONTISES MONTIST和组之间。此外，采集了药物敏感性数据，例如MT蛋白酶CLPP激活剂（ONC201，ONC212）和MTDNA翻译抑制剂（Tigecycline），它们是MT激动剂，它们是MT呼吸链抑制剂的作用机制不同的MT激动剂，并获得了基本数据的发展。将来，我们计划选择基于这些MT激动剂易感性数据和每个癌细胞系的基因表达数据有助于MT激动剂的敏感性的基因组。这些研究将揭示MT代谢脆弱癌症的特征，并旨在通过单独使用或与标准治疗剂结合使用肿瘤来减少肿瘤。

项目成果

Spautin-1 inhibits mitochondrial complex I and leads to suppression of the unfolded protein response and cell survival during glucose starvation.

• DOI: 10.1038/s41598-022-15673-x
• 发表时间: 2022-07-07
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kunimasa, Kazuhiro;Ikeda-Ishikawa, Chika;Tani, Yuri;Tsukahara, Satomi;Sakurai, Junko;Okamoto, Yuka;Koido, Masaru;Dan, Shingo;Tomida, Akihiro
• 通讯作者: Tomida, Akihiro