薬剤感受性及びオミクスデータを用いたミトコンドリア代謝脆弱性因子の同定と治療応用

利用药物敏感性和组学数据识别线粒体代谢脆弱因素和治疗应用

• 批准号: 22K07312
• 负责人: 國政 和宏
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07312/
• 关键词: ミトコンドリア; がん微笑環境; 薬剤感受性; がん代謝

がん代謝におけるミトコンドリア（Mt）機能やその治療標的化が、抗がん剤開発の分野で注目を集めている。しかしながら、Mt機能や代謝を標的とするMt作用薬に対して脆弱性を示すがん種の特定や患者層別化バイオマーカーに関する研究の遅れが開発研究の障害となっている。本年度は、JFCR39及び膵がん細胞パネルの薬剤感受性データを基に、各細胞株をMt作用薬感受性及び非感受性に群分けし、両者の遺伝子発現の比較解析を試みた。Mt呼吸鎖阻害剤であるspautin-1(Kunimasa K、Sci Rep 2022)、TAK-165、VLX600を用いて、JFCR39（膵がんは含まない9臓器39細胞株）や膵がん細胞パネル等の薬感受性データを取得し、Mt作用薬感受性群と非感受性群間の群分け及び比較解析を進めた。さらに、Mt呼吸鎖阻害剤とは作用機序の異なるMt作用薬である、MtプロテアーゼClpP活性化剤（ONC201、ONC212)やmtDNA翻訳阻害剤(tigecycline)等の薬剤感受性データを取得し、基盤データの整備を推進した。今後は、これらのMt作用薬感受性データと各がん細胞株の遺伝子発現データを基に、Mt作用薬の感受性に寄与する遺伝子群の選定を進めていく予定である。こうした研究から、Mt代謝脆弱性がんの特性を明らかにし、Mt作用薬単剤又は標準治療薬等との併用による腫瘍縮小を目指していきたい。

线粒体（Mt）在癌症代谢中的功能及其治疗靶向正在引起抗癌药物开发领域的关注。然而，由于癌症类型和患者分层生物标志物的识别延迟，开发研究受到阻碍，这些生物标志物容易受到针对 Mt 功能和代谢的 Mt 激动剂的影响。今年，根据JFCR39和胰腺癌细胞panel的药物敏感性数据，我们将每个细胞系分为Mt激动剂敏感组和不敏感组，并尝试对两组之间的基因表达进行比较分析。使用 Mt 呼吸链抑制剂 spautin-1（Kunimasa K，Sci Rep 2022）、TAK-165 和 VLX600，我们测试了 JFCR39（来自 9 个器官的 39 个细胞系，不包括胰腺癌）和胰腺癌细胞组，我们获得了药物敏感性。数据并进行Mt激动剂敏感组和非敏感组之间的分组和比较分析。此外，我们还获得了 Mt 蛋白酶 ClpP 激活剂（ONC201、ONC212）和 mtDNA 翻译抑制剂（替加环素）的药物敏感性数据，它们是与 Mt 呼吸链抑制剂具有不同作用机制的 Mt 激动剂，我们促进了 Mt 呼吸链抑制剂的开发。未来，我们计划根据这些 Mt 激动剂敏感性数据和每个癌细胞系的基因表达数据，继续选择有助于 Mt 激动剂敏感性的基因组。通过这些研究，我们希望阐明 Mt 代谢脆弱性癌症的特征，并旨在通过单独使用 Mt 激动剂或与标准治疗药物联合使用来缩小肿瘤。

项目成果

Spautin-1 inhibits mitochondrial complex I and leads to suppression of the unfolded protein response and cell survival during glucose starvation.

• DOI: 10.1038/s41598-022-15673-x
• 发表时间: 2022-07-07
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kunimasa, Kazuhiro;Ikeda-Ishikawa, Chika;Tani, Yuri;Tsukahara, Satomi;Sakurai, Junko;Okamoto, Yuka;Koido, Masaru;Dan, Shingo;Tomida, Akihiro
• 通讯作者: Tomida, Akihiro