PEG－ポリアミノ酸ブロック共重合体高次構造を制御した高分子ミセル型DDSの創製

具有受控PEG-聚氨基酸嵌段共聚物构象的聚合物胶束型DDS的创建

基本信息

批准号：
11J56242
负责人：
持田祐希
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

白金錯体制がん剤シスプラチン(CDDP)をポリエチレングリコール-ポリ-L-グルタミン酸ブロック共重合体(PEG-b-P(L-Glu))と反応させることにより、CDDP内包ミセル(CDDP/m)を調製した。CDDP/mを円二色性スペクトル及び小角X線散乱法により分析したところ、ミセルのコアにαヘリックスが整列した高次構造が存在することが確認された。そこで、P(Glu)鎖の高次構造がCDDP/mの薬剤機能に及ぼす影響を調べるために、構成グルタミン酸残基の光学活性が異なるPEG-b-P(D-Glu)と、規則構造を取ることができないPEG-b-P(D,L-Glu)を用いてCDDP/mを調製した。各CDDP/mをヒト膵臓がんを移植したマウスに静脈投与したところ、コアがランダム構造のCDDP/mは、ミセル構造の早期崩壊と共に肝臓と脾臓への集積量が急増し、腫瘍への集積が少なかったのに対し、コアにαヘリックスを有するCDDP/mは、その高い構造安定性により肝臓と脾臓への取り込みが抑制されたことで血中滞留性が向上し、腫瘍に対して効率的に集積することが明らかになった。また、各ミセルの膵臓がん治療効果を比較したところ、コアにαヘリックスを有するCDDP/mを投与した場合に20日間以上腫瘍の成長を抑制することに成功した。すなわち、ミセルのコアにαヘリックス集積構造が存在することによるミセル構造の安定化が、膵臓がんに対するCDDPの選択的かつ効率的なデリバリーを可能にし、高い制がん効果を得たと考えられる。また、白金錯体としてより疎水的なDACHPtを内包した高分子ミセルを調製し、ミセルのコアにおける白金原子の配位構造を最適化することにより、その生理条件下における安定性を向上させることに成功した。血中におけるミセルの構造安定性の向上は、内包薬物の腫瘍に対する選択的デリバリーを可能にし、副作用を大きく抑制すると考えられる。

含CDDP的胶束(CDDP/m)是通过铂络合物抗癌药物顺铂(CDDP)与聚乙二醇-聚-L-谷氨酸嵌段共聚物(PEG-b-P(L-Glu))反应制备的。当通过圆二色光谱和小角X射线散射分析CDDP/m时，证实在胶束核心中存在α-螺旋排列的高阶结构。因此，为了研究P(Glu)链的高阶结构对CDDP/m药物功能的影响，我们使用了具有不同光学活性的PEG-b-P(D-Glu)。谷氨酸残基，并且使用PEG-b-P(D,L-Glu)制备了规则结构，不能使用。当将每个CDDP/m静脉注射给移植了人胰腺癌的小鼠时，具有随机核心结构的CDDP/m在肝脏和脾脏中表现出快速积累，并且胶束结构早期崩溃，导致肿瘤中积累增加。另一方面，核心具有α螺旋的CDDP/m具有高度的结构稳定性，可抑制其被肝脏和脾脏的摄取，提高其在血液中的滞留性，从而有效对抗肿瘤。这此外，在比较各胶束对胰腺癌的治疗效果时，施用核心具有α螺旋的CDDP/m可成功抑制肿瘤生长超过20天。换句话说，据认为，由于胶束核心中存在α-螺旋整合结构而使胶束结构稳定化，使得CDDP能够选择性且有效地递送至胰腺癌，从而产生高抗癌效果。此外，通过制备含有DACHPt（其作为铂络合物具有更强的疏水性）的聚合物胶束，并优化胶束核心中铂原子的配位结构，我们成功地提高了其在生理条件下的稳定性。提高血液中胶束的结构稳定性可以将封装的药物选择性地递送至肿瘤，并且被认为可以极大地抑制副作用。