真菌感染による致死性敗血症の分子機構の解明

阐明真菌感染引起致命性败血症的分子机制

基本信息

批准号：
11J01535
负责人：
石川哲章
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J01535/
关键词：
致死性敗血症 Mincle マラセチア

项目摘要

当研究室は、C型レクチン受容体Mincleが致死性敗血症を引き起こす病原性真菌マラセチアを認識することを明らかにしたが、その死亡原因となる分子機構は未だに不明である。一方、申請者はMincleが結核菌の構成成分の一つである糖脂質TDMを認識し、強力な全身性炎症を引き起こすことを見出し、さらにマラセチアが生育に脂質を要求することに注目した。これらの知見から、Mincleによって認識されるマラセチア由来の糖脂質が同定できれば、この糖脂質がTDMと同様に、Mincleを介して過剰炎症反応を引き起こし、その結果、致死性敗血症を引き起こしている直接のエフェクターである可能性が高いと考えた。そこで、病原性真菌マラセチアが持つMincleリガンドの同定を行うことを目的とした。1、マラセチア真菌からこの新規糖脂質を大量精製し、九州大学大学院薬学研究院医薬資源探索学との共同研究により、マススペクトル解析、NMRを用いて、構造決定を行い、2つの全く異なる構造を持つ新規糖脂質であるMincleリガンドを同定した。2、これらの新規糖脂質リガンドをマウスに投与すると、自然免疫応答及び獲得免疫応答を惹起することが示された。特に、これらの免疫応答の主に認識及び抗原提示を担う樹状細胞を、糖脂質リガンドで刺激すると、Mincle依存的に活性化され、炎症性サイトカインの産生が確認された。さらに、マラセチア菌による樹状細胞のサイトカイン産生もMincleに依存していた。以上から、C型レクチン受容体Mincleが、マラセチア菌に対する免疫応答を引き起こしていることを示し、この結果をCell Host Microbe誌に報告した。今後、マラセチア菌による致死性敗血症のマウスモデルを構築し、今回同定したMincleリガンドである糖脂質の致死性敗血症原因分子としての寄与を解明することができれば、マラセチア致死性敗血症の分子メカニズムが解明できる可能性がある。

我们的实验室揭示了C型凝集素受体Mincle可识别导致致命败血症的病原真菌马拉色菌，但导致其死亡的分子机制仍不清楚。另一方面，申请人发现Mincle识别结核分枝杆菌的成分之一糖脂TDM，并引起强烈的全身炎症，并且还指出马拉色菌的生长需要脂质。基于这些发现，如果能够鉴定出Mincle识别的源自马拉色菌的糖脂，这种糖脂和TDM一样，可能会直接通过Mincle引起过度的炎症反应，导致致命的败血症，我认为它很可能是一种效应物。因此，我们的目的是鉴定病原真菌马拉色菌所拥有的 Mincle 配体。 1. 我们从马拉色菌中纯化了大量这种新型糖脂，通过与九州大学药学研究生院药物资源探索系的联合研究，通过质谱分析和核磁共振确定了其结构，发现了两种完全不同的结构。我们鉴定出 Mincle 配体，一种新型糖脂，具有2. 给小鼠施用这些新型糖脂配体被证明可以诱导先天性和适应性免疫反应。特别是，当用糖脂配体刺激主要负责这些免疫反应中的识别和抗原呈递的树突状细胞时，它们以Mincle依赖性方式被激活，并证实了炎症细胞因子的产生。此外，马拉色菌在树突状细胞中产生细胞因子也依赖于 Mincle。综上所述，我们证明了C型凝集素受体Mincle引起对马拉色菌的免疫反应，我们在Cell Host Microbe中报道了这一结果。未来，如果我们能够构建马拉色菌引起致命性败血症的小鼠模型，并阐明本次鉴定的Mincle配体糖脂作为致死性败血症分子的贡献，我们将能够阐明马拉色菌致命性败血症的分子机制。有败血症的可能性。