脳神経系疾患の早期診断を指向した機能性高分子集合体の構築

构建用于神经系统疾病早期诊断的功能性聚合物组件

基本信息

批准号：
18J22016
负责人：
中村乃理子
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

疾患部位選択的に薬剤を送達するDDSの分野において、標的部位に発現する蛋白質等と特異的に相互作用するリガンド分子を担体表層に導入するactive targeting DDSがより高い選択性の実現において有効な手法である。リガンド分子としては各種の受容体に結合するリガンドや標的細胞選択的に過剰発現する蛋白質に結合する抗体に興味が持たれてきた。一方で、細胞表面には特定の低分子化合物を通過させ細胞内外の物質交換を司る各種トランスポーターが発現している。近年ではトランスポーターを標的とし通過物質をリガンドとする試みも盛んになっている。近年、血液脳関門(BBB)を構成する脳血管内皮細胞に発現するGLUT1を標的とし表面に複数のグルコースを結合したナノ粒子(G-PM)を用いて高い効率で薬剤を脳内に送達できる方法論が候補者の所属する研究グループによって開発された。トランスポーターとリガンドとの相互作用は弱く例えばGLUT1とグルコースの結合定数はKD = 3 mMで、G-PMのGLUT1への結合、apical側からbasal側への転位、GLUT1からの解離という一連の過程を経て高効率にBBBを通過するには一つのG-PMに対して複数のGLUT1分子が結合する多価効果による結合・解離の制御が重要である。しかし、G-PM等のトランスポーター介在DDSにおいて多価効果に着目した詳細な解析は行われておらず、これらは基盤技術として未熟である。本研究ではコアを共有結合により架橋でき高い安定性を有するポリイオンコンプレックス型高分子ミセルの基礎的物性と生体内挙動との関連、及びグルコース分子を結合したG-PMの1粒子あたりのリガンド個数、表層の親水性セグメント・ポリエチレングリコール鎖の立体反発効果が脳集積量に及ぼす影響を詳細に評価し、内包薬剤に依存しないトランスポーター介在DDSの基盤技術を確立した。

在DDS的领域，在疾病部位有选择地提供药物的DDS，这是活跃的靶向DD，它引入了与在目标位点表达的蛋白质专门相互作用的配体分子，是实现更高选择性的有效方法。作为配体分子，人们对结合各种受体和抗体结合的配体引起了兴趣，这些蛋白与蛋白质结合，这些蛋白有选择性地过表达靶细胞。另一方面，控制细胞之间和细胞内外的物质交换的各种转运蛋白在细胞表面表达。近年来，越来越多的尝试靶向转运蛋白并将过境物质用作配体。最近，研究小组已经开发了一种方法，该方法属于该方法，该方法允许使用靶向GLUT1的纳米颗粒（G-PM）以高效率地将药物输送到大脑中，该方法以脑血管内皮细胞表达的纳米颗粒（G-PM）构成了构成血脑屏障（BBB（BBB）），并且构成了且构成多个表面的表面。转运蛋白与配体之间的相互作用很弱，例如，Glut1和葡萄糖之间的结合常数为Kd = 3 mm，以通过一系列过程：G-PM与Glut1的结合，从顶端侧重新排列，从根部到基础侧与GLUT1的重要效果，它是对摩尔1的重要效率，它是构成摩擦的，它可以构成摩擦，从而构成了摩擦，从而构成了摩擦，从而构成了摩擦，从而构成了摩擦，从而构成了摩擦。 G-PM。但是，尚未进行针对转运蛋白介导的DD（例如G-PM）多价效应的详细分析，并且这些分析尚未作为基本技术不成熟。在这项研究中，我们已经详细评估了Polyion复合物型聚合物胶束的基本物理特性与体内行为之间的关系，这些胶束具有高稳定性，这些胶束具有高稳定性，通过将核心粘结而具有高度稳定性，以及与G-PM粒子的配体数量的影响，与G-PM的粒子数量结合在一起，与葡萄糖分子和葡萄糖分子的表面置换型GGLY链级促进型GGTERECTERCLECHENED GGLYELTOLECHENILLECHELED sEMPTINCER级别的甲基链甲基甲基化效应，转运蛋白介导的DDS的基本技术不取决于封装剂。