セロトニンが側坐核スパインに作用する新機序の光操作による解明

通过光学操纵阐明血清素作用于伏隔核脊柱的新机制

• 批准号: 18J21753
• 负责人: 田尻 美緒
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21753/
• 关键词: シナプス可塑性; セロトニン; 記憶・学習; 側坐核; 前頭葉; 光遺伝学

学習や記憶の神経基盤にはシナプス後部構造である樹状突起スパインの形態変化があると考えられるようになってきた。しかし実際にどのようにスパイン形態可塑性は制御されるのか、またスパイン形態可塑性と行動や認知との対応については不明点が多い。本研究ではまず情動学習の中枢のひとつとされる側坐核に着目し、光遺伝学を用いたマウス脳スライス上でのセロトニン信号の再現とケイジド・グルタミン酸の2光子刺激による単一スパイン操作を組み合わせて、セロトニンが刺激スパイン特異的に形態可塑性を増強することを明らかにした。この効果は側坐核に発現するGs共役型セロトニン受容体4を介しており、ストレス抵抗性に関する機能を持つ可能性が示唆された。脳高次機能の中枢として様々な複雑な認知・行動に関わることが知られている前頭前野についてもスパイン形態可塑性を制御する機序の調査を進めた。これまでに社会的敗北ストレスを与えたうつモデルマウスの前頭前野脳スライスではスパイン形態可塑性が低下するが抗うつ薬ケタミンで回復することを示してきた。そして新たにノルアドレナリンが神経細胞のシナプス可塑性を調節すること、錐体細胞で発現の低くミクログリアで発現の高いとされるβ２受容体がこの可塑性を制御していることが薬理学的な実験で示唆された。さらに前頭前野でミクログリアを除去、または抑制することで可塑性増強が起きることがわかった。このように前頭前野においてノルアドレナリンによるスパイン形態可塑性の調節はミクログリアによる制御を介しているという可能性を見出した。

现在认为，学习和记忆的神经基础包括后突触结构的树突状脊柱的形态变化。但是，关于脊柱形态可塑性实际上是如何控制的，以及脊柱形态可塑性如何与行为和认知相对应的许多未知数。在这项研究中，我们首先专注于伏隔核，该核被认为是情绪学习的中心之一，并揭示了使用光遗传学对小鼠脑切片上的5-羟色胺信号繁殖，并用两光刺激的粘液谷氨酸刺激，从而在刺激性的脊柱上专门增强形态可塑性。该作用是通过在伏隔核中表达的GS耦合的5-羟色胺受体4介导的，这表明它可能具有与应激性抗性有关的函数。我们还研究了调节前额叶皮层中脊柱形态可塑性的机制，该机制已知与较高脑功能的各种复杂的认知和行为中心有关。到目前为止，在具有社交失败压力的小鼠模型中，前额叶皮质脑切片表明，脊柱形态可塑性降低了，但使用抗抑郁剂氯胺酮恢复。药理学实验表明，去甲肾上腺素调节神经元中的突触可塑性，据说在金字塔细胞中且小胶质细胞高的β2受体调节这种可塑性。此外，发现当在前额叶皮层中去除或抑制小胶质细胞时，会发生可塑性增强。因此，我们发现去甲肾上腺素在前额叶皮层中对脊柱形态可塑性的调节是通过小胶质细胞调节的。

项目成果

Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement

• DOI: 10.1038/s41586-020-2115-1
• 发表时间: 2020-03-18
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Iino, Yusuke;Sawada, Takeshi;Yagishita, Sho
• 通讯作者: Yagishita, Sho