セロトニンが側坐核スパインに作用する新機序の光操作による解明

通过光学操纵阐明血清素作用于伏隔核脊柱的新机制

• 批准号: 18J21753
• 负责人: 田尻 美緒
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J21753/
• 关键词: シナプス可塑性; セロトニン; 記憶・学習; 側坐核; 前頭葉; 光遺伝学

学習や記憶の神経基盤にはシナプス後部構造である樹状突起スパインの形態変化があると考えられるようになってきた。しかし実際にどのようにスパイン形態可塑性は制御されるのか、またスパイン形態可塑性と行動や認知との対応については不明点が多い。本研究ではまず情動学習の中枢のひとつとされる側坐核に着目し、光遺伝学を用いたマウス脳スライス上でのセロトニン信号の再現とケイジド・グルタミン酸の2光子刺激による単一スパイン操作を組み合わせて、セロトニンが刺激スパイン特異的に形態可塑性を増強することを明らかにした。この効果は側坐核に発現するGs共役型セロトニン受容体4を介しており、ストレス抵抗性に関する機能を持つ可能性が示唆された。脳高次機能の中枢として様々な複雑な認知・行動に関わることが知られている前頭前野についてもスパイン形態可塑性を制御する機序の調査を進めた。これまでに社会的敗北ストレスを与えたうつモデルマウスの前頭前野脳スライスではスパイン形態可塑性が低下するが抗うつ薬ケタミンで回復することを示してきた。そして新たにノルアドレナリンが神経細胞のシナプス可塑性を調節すること、錐体細胞で発現の低くミクログリアで発現の高いとされるβ２受容体がこの可塑性を制御していることが薬理学的な実験で示唆された。さらに前頭前野でミクログリアを除去、または抑制することで可塑性増強が起きることがわかった。このように前頭前野においてノルアドレナリンによるスパイン形態可塑性の調節はミクログリアによる制御を介しているという可能性を見出した。

现在人们相信学习和记忆的神经基础涉及树突棘形态的变化，树突棘是突触后结构。然而，关于脊柱形态可塑性实际上是如何控制的，以及脊柱形态可塑性如何与行为和认知相对应，还有很多未知之处。在这项研究中，我们首先关注被认为是情绪学习中心之一的伏隔核，并利用光遗传学在小鼠大脑切片上再现血清素信号，并结合使用笼谷氨酸的双光子刺激来操纵单个棘。 ，我们发现血清素以刺激脊柱特异性的方式增强形态可塑性。这种效应是由伏隔核中表达的 Gs 偶联血清素受体 4 介导的，表明它可能具有与应激抵抗相关的功能。我们还研究了控制前额叶皮层脊柱形态可塑性的机制，众所周知，前额叶皮层作为高级大脑功能的中心参与各种复杂的认知和行为。我们之前已经表明，在暴露于社交失败压力的抑郁症模型小鼠的前额皮质脑切片中，脊柱形态可塑性降低，但通过抗抑郁药氯胺酮恢复。药理学实验最新表明，去甲肾上腺素调节神经元的突触可塑性，而据说在锥体细胞中低表达、在小胶质细胞中高表达的β2受体控制这种可塑性。此外，研究发现消除或抑制前额皮质中的小胶质细胞可增强可塑性。因此，我们发现前额皮质去甲肾上腺素对脊柱形态可塑性的调节可能是通过小胶质细胞的控制介导的。

项目成果

Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement

• DOI: 10.1038/s41586-020-2115-1
• 发表时间: 2020-03-18
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Iino, Yusuke;Sawada, Takeshi;Yagishita, Sho
• 通讯作者: Yagishita, Sho